Онкология. Журнал им. П. А. Герцена, 2, 2016
жүктеу/скачать 260,06 Kb. Pdf көрінісі
|
| (табл. 5)
. Представления о патогенезе злокачественных новообразова- ний, в основе которого, в том числе, лежат активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров опухолевого роста, позволяют искать пути подавления или восстановления функции этих генов. К настоящему моменту известно более 24 генов-супрессо- ров, среди них наиболее изученным является ген р53 , контро- лирующий клеточный цикл и поврежденный в ≈50% опухолей человека [21]. Так, коррекционная замена мутантного гена p53 в опухолевых клетках геном дикого типа (не содержащим мутаций) с помощью методов генотерапии приводила к восстановлению функций белка p53 и инициации процессов, запускающих про- граммированную гибель злокачественных клеток. Клинические испытания аденовирусного вектора Ad-p53 показали, что восста- новление дикого типа р53 путем доставки гена при помощи де- фектного по репликации Ad приводило к значительному проти- воопухолевому эффекту на фоне низкой общей токсичности [22]. Более того, восстановление р53 сопровождалось увеличением чувствительности опухолевых клеток к химио- и радиотерапии [23]. Технология «молчащих» генов — одна из новейших техно- логий в генотерапии рака, направлена на сайленсинг (silence — молчание) генов, отвечающих за рост и/или деление раковых клеток, так называемых онкогенов. «Заглушить» гены можно за счет адресной доставки малых интерферирующих двухцепочеч- ных РНК (siRNA), которые блокируют экспрессию гена в резуль- тате гомологичной рекомбинации (РНК-интерференция) [24, 25]. Также малые РНК, образующие «шпильки» во вторичной структуре (shRNA), могут быть использованы для подавления экспрессии генов путем РНК-интерференции. Направленная доставка siRNA была апробирована в кли- нических испытаниях: CALAA-01 («Calando Pharmaceuticals») для пациентов с меланомой [26] и ALN-VSPOI («Alnylam Pharmaceuticals») для лечения рака печени и других солид- ных опухолей [27]. Предварительные результаты исследования CALAA-01 и ALN-VSPOI показали безопасность и хорошую пе- реносимость siRNA, что является подтверждением целесообраз- ности продолжения испытаний для продвижения данного подхо- да к лечению заболеваний онкологического профиля. Одним из активно развивающихся направлений генной терапии рака является энзиматическая терапия (Gene-Directed Enzyme Prodrug Therapy, GDEPT), основанная на запуске гибели опухолевых клеток за счет придания им способности превращать вводимый в организм препарат-предшественник в токсичный метаболит. Это достигается введением «суицидных» генов, коди- рующих фермент вирусного или бактериального происхождения, который в клетках, где он экспрессируется, конвертирует свой субстрат, превращая его из нетоксичного пролекарства в токсич- ный для клетки метаболит [28]. Наиболее изученными системами «суицидный» ген/пролекарство являются: ген тимидинкиназы вируса простого герпеса ( HSVtk )/ганцикловир, ген цитозиндеза- миназы ( CD )/5-фторцитозин, цитохром P450 ( p450 )/циклофос- фамид и другие [29]. Основная проблема, препятствующая при- менению этой стратегии в клинической практике, — довольно низкая эффективность доставки терапевтических генов. Несмо- тря на это, число проведенных клинических испытаний GDEPT растет с каждым годом [1]. Среди препаратов, предназначенных для GDEPT, можно выделить Sitimagene ceradenovec (Cerepro, «Ark Therapeutics Group Plc», Великобритания и Финляндия) на основе аденовирусного вектора со встроенным «суицидным» геном HSVtk . Этот препарат прошел I/II фазы клинических ис- пытаний (глиома), в которых показана безопасность внутриопу- холевой доставки вирусной тимидинкиназы в глиальные клетки, при этом отмечена стабилизации процесса у пациентов [30, 31]. Генная терапия рака, направленная на разрушение опухо- левых клеток, возможна с использованием вирусов, которые с помощью специальных генетических манипуляций становятся онколитическими, т.е. селективно воздействуют только на опу- холевые клетки, вызывают лизис инфицированных клеток и по- следующую трансдукцию окружающих опухолевых клеток, что в несколько раз увеличивает их терапевтический индекс. Суще- ствуют две основные стратегии получения онколитических виру- жүктеу/скачать 260,06 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|