Учебное пособие Красноярск сфу 2019 (07) ббк


Механизм действия внутриклеточных рецепторов



Pdf көрінісі
бет15/42
Дата19.05.2022
өлшемі7,51 Mb.
#35069
түріУчебное пособие
1   ...   11   12   13   14   15   16   17   18   ...   42
Байланысты:
Покровский Титова 2019 Уч Клеточная сигнализация

Механизм действия внутриклеточных рецепторов. 
В ДНК-мишени для рецепторов имеются специфические после-
довательности, которые обозначаются как элементы отклика гор-
мона — HREs (hormone response elements). Эти последовательности 
связывают два рецептора одновременно. Связанные рецепторы мо-
гут быть одним и тем же белком — в этом случае HREs связывают 
Рис. 8. Структурная организация стероидного рецептора


26
Рис. 9. Слева — цинк ковалентно связывается с двумя остатками цистеина 
и двумя — гистидина. Справа — 3D-модель цинкового пальца
Рис. 10. Схема взаимодействия рецепторов I класса (cтероиды)
и Ш класса (эстрадиол) с сигнальной молекулой
гомодимеры. Если рецепторные димеры состоят из различных ре-
цепторов (например, один T3R, другой — RAR), то HREs связыва-
ют гетеродимеры. Соответственно транскрипцию ДНК, с которой 
связывается гомодимер, может регулировать один гормон. В то же 
время (как при связывании с ДНК гетеродимера) транскрипция 
может регулироваться двумя разными гормонами.


27
Класс I (субсемейство глюкокортикоидов) и эстрогенов 
(тип III) рецепторов ассоциируются с белками теплового шока 
(hsp´s) — hsp90 и hsp70 в отсутствие гормона (рис. 10). Напротив, 
рецепторы II класса (тиреоидные и ретиноидные) не связаны 
с белками теплового шока и могут связываться с ДНК в отсут-
ствие лиганда (рис. 11).
Последовательность событий при действии рецепторов 
I класса на клетку:
• диссоциация стероида от связывающего белка;
• транспорт стероида внутрь клетки;
• связывание стероида с цитоплазматическим рецептором 
со связанным белком теплового шока;
• потеря hsp и образование «активированного» рецептора;
• активированный цитоплазматический рецептор входит 
в ядро, связывается с ДНК HREs как гомодимер;
• с ДНК транскрибируется мРНК;
• мРНК покидает ядро, транслируется на рибосомах;
• новый синтезированный белок (белки) вызывает(ют) биоло-
гический ответ.
Связывание гормона с рецептором приводит к изменениям 
физико- химических свой ств последнего, и этот процесс называется 
Рис. 11. Схема взаимодействия рецепторов II класса (витамины А и D,
тиреоидные гормоны) с сигнальной молекулой


28
активацией, или трансформацией рецептора. Присоединив к себе 
гормон, рецептор приобретает повышенное сродство к определен-
ным последовательностям ДНК, которые начинают действовать 
как энхансеры, то есть стимуляторы транскрипции нескольких 
соседних генов. Продукты некоторых из этих генов могут в свою 
очередь активировать другие гены и вызывать более поздний вто-
ричный ответ, усиливая таким образом действие гормона.
Последовательность событий при действии рецепторов II клас-
са на клетку:
• диссоциация гормона от связывающего белка;
• транспорт гормона в цитоплазму;
• транспорт гормона в ядро;
• связывание гормона с ядерным рецептором и «активация» 
рецептора;
• активированный ядерный рецептор связывается как гете-
родимер с HREs на ДНК;
• с ДНК транскрибируется мРНК;
• мРНК покидает ядро и транслируется;
• вновь синтезированные белки вызывают биологический 
эффект.
Если стероидцитоплазматический комплекс транслоцирует-
ся в ядро клетки, то тиреоидцитоплазматический комплекс сна-
чала диссоциирует, и Т3 непосредственно связывается рецепто-
рами ядра, обладающими к нему высокой аффинностью. Кроме 
того, высокоаффинные рецепторы к Т3 обнаруживаются и в ми-
тохондриях. Тиреоидные гормоны регулируют синтез белка 
на уровне транскрипции и это их действие, обнаруживаемое че-
рез 12–24 часа, может быть блокировано введением ингибиторов 
синтеза РНК. Помимо внутриклеточного действия, тиреоидные 
гормоны стимулируют транспорт глюкозы и аминокислот че-
рез клеточную мембрану, непосредственно влияя на активность 
некоторых локализованных в ней ферментов.
Каким образом связывание гормон- рецепторного комплекса 
с геном активирует его транскрипцию? Было показано, что уз-
наваемые гормоном участки ДНК могут стимулировать транс-
крипцию даже тогда, когда они удалены на большое расстояние 
(на 1000 оснований) от промотора, где начинается синтез РНК. 
Эти участки ДНК называются транскрипционными энхансерами.
Во многих случаях реакция на стероидный гормон бывает 
двухстадийной. Прямая индукция транскрипции нескольких 


29
специфических генов называется первичным ответом. Затем 
продукты этих генов могут в свою очередь активировать другие 
гены и вызвать через некоторое время вторичный ответ. Таким 
образом простой гормональный пусковой сигнал способен про-
изводить весьма сложные изменения в картине экспрессии генов.
Более подробная классификация рецепторов выглядит сле-
дующим образом:
I. Мембранные рецепторы.
1. 7ТМ-рецепторы.
2. 1ТМ-рецепторы.
2.1. Рецепторы со свой ствами гуанилатциклазы.
2.2. Рецепторы со свой ствами тирозинкиназы.
2.3. Рецепторы, взаимодействующие с тирозинкиназами.
2.4. Рецепторы со свой ствами протеинфосфатаз.
2.5. Рецепторы со свой ствами серин/треониновых протеинки-
наз.
2.6. Рецепторы, ассоциированные с гистидинкиназой.
2.7. Рецепторы — молекулы клеточной адгезии.
3. Ионные каналы.
3.1. Лигандзависимые.
3.2. Потенциалзависимые.
3.3. Щелевые контакты.
II. Ядерные и цитозольные рецепторы.
1. Ядерные (или цитоплазматические) рецепторы (без лиганда 
связаны с белками теплового шока).
2. Ядерные рецепторы (не связаны с белками теплового шока).
2.1.3. Прекращение действия сигнала на рецептор
Прекращение действия внешнего стимула должно сопрово-
ждаться «выключением» всех компонентов сигнальной системы.
На уровне рецепторов это достигается, во-первых, в результа-
те диссоциации первичного сигнала из лиганд- рецепторного ком-
плекса. Во-вторых, рецептор, подвергнутый длительному воздей-
ствию лиганда, значительно уменьшает свою чувствительность —
это явление известно, как десенситизация. Она происходит 
вследствие активности как неспецифических протеинкиназ, 
например протеинкиназы А (так называемая гетерологическая 
десенситизация), так и специфических, которые относятся к се-
мейству GRK (G-protein- coupled receptor kinase, киназы рецепто-
ров, сопряженные с G-белками). Примером GRK-киназ является 


30
киназа β-адренергического рецептора (β- ARK), которая дей-
ствует только на β-адренергический рецептор (гомологическая 
десенситизация). Известно, что слабый стимул (низкая концен-
трация агониста) активирует протеинкиназу А, а сильный сти-
мул — β- ARK протеинкиназу (Зинченко и соавт., 2003). Проте-
инкиназы фосфорилируют гидроксильные группы серина или 
треонина на карбоксильном конце рецептора, что способствует 
связыванию с ним белка β-аррестина, который играет суще-
ственную роль в процессе интернализации (или секвестрации) 
рецепторов. Дальнейшее взаимодействие β-аррестина с клатри-
ном и адаптерным белковым комплексом AP-2 приводит к эндо-
цитозу рецептора. Покрытые клатрином пузырьки, содержащие 
рецептор, отсоединяются от цитоплазматической мембраны 
при помощи белка динамина, стягивающего горлышко форми-
рующихся пузырьков (рис. 12).
Образовавшийся комплекс далее подвергается внутрикле-
точному транспорту. На первой стадии происходит образование 
ранних эндосом, которые содержат малую ГТФазу Rab5 и антиген 
ранних эндосом EE A1. Зачастую рецептор все еще доступен для 
Рис. 12. Схема клатрин- зависимой интернализации рецептора
после активации (Попова и соавт., 2013)


молекул внутриклеточного сигнального каскада и может продол-
жать передавать сигнал. Далее рецептор либо подвергается воз-
действию фосфатаз, распространенных в цитозоле, и избавляет-
ся от связанного лиганда, повторно направляясь к поверхности 
клетки (ресенситизация), либо переходит в поздние эндосомы 
и в дальнейшем подвергается деградации в лизосомах (рис. 12), 
что ведет к уменьшению общего числа рецепторов на мембране 
(так называемая down-регуляция). Down-регуляция, как меха-
низм десенситизации, возникает после длительного (в течение 
нескольких часов) воздействия агониста (Calebiro et al., 2010; 
Doherty et al., 2009; Goodman et al., 1996; Hanyaloglu et al., 2008; 
Laporte et al., 1999). Также в некоторых случаях β-аррестин может 
привлекать протеинфосфатазу к неинтернализованному рецеп-
тору, что способствует дальнейшему дефосфорилированию и ре-
сенситизации (Murphy et al., 2011).


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   11   12   13   14   15   16   17   18   ...   42




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет