Температура: в открытом виде увлажненный материал – 4 недели при 80°C, анализ еженедельно
Влажность: в открытом виде 4 недели при 40°C /100% о.в., анализ через 2 недели
Окисление: 24 часа, через насыщенный водный раствор (суспензию) материала пропускается кислород при перемешивании, анализ каждые 8 часов.
Типичные стресс-испытания
Стресс-фактор
Условия (до 10 дней,
окисление до 3 дней)
Концентрация АФИ
Нагревание
60°С
1:1 с наполнителем
Влажность
75% о.в. или выше
чистая субстанция
Кислая среда
0,1 N HCl
2:1 с 0,1 N HCl
Щелочная среда
0,1 N NaCl
2:1 с 0,1 N NaCl
Окисление
3% Н2О2
1:1 с 3% Н2О2
Освещение
Галогеновая, ксеноновая, ртутная или УФ флуоресцентная лампа
1:1 с наполнителем
Металлические ионы
0, 05 М Fe2 или Cu2
1:1 с раствором ионов
Типичные стресс-испытания
Стресс-фактор
Условия (до 10 дней,
окисление до 3 дней)
Концентрация АФИ
Нагревание
60°С
1:1 с наполнителем
Влажность
75% о.в. или выше
чистая субстанция
Кислая среда
0,1 N HCl
2:1 с 0,1 N HCl
Щелочная среда
0,1 N NaCl
2:1 с 0,1 N NaCl
Окисление
3% Н2О2
1:1 с 3% Н2О2
Освещение
Галогеновая, ксеноновая, ртутная или УФ флуоресцентная лампа
1:1 с наполнителем
Металлические ионы
0, 05 М Fe2 или Cu2
1:1 с раствором ионов
Типичные стресс-испытания
Стресс-фактор
Условия (до 10 дней,
окисление до 3 дней)
Концентрация АФИ
Нагревание
60°С
1:1 с наполнителем
Влажность
75% о.в. или выше
чистая субстанция
Кислая среда
0,1 N HCl
2:1 с 0,1 N HCl
Щелочная среда
0,1 N NaCl
2:1 с 0,1 N NaCl
Окисление
3% Н2О2
1:1 с 3% Н2О2
Освещение
Галогеновая, ксеноновая, ртутная или УФ флуоресцентная лампа
1:1 с наполнителем
Металлические ионы
0, 05 М Fe2 или Cu2
1:1 с раствором ионов
Типичные стресс-испытания
Стресс-фактор
Условия (до 10 дней,
окисление до 3 дней)
Концентрация АФИ
Нагревание
60°С
1:1 с наполнителем
Влажность
75% о.в. или выше
чистая субстанция
Кислая среда
0,1 N HCl
2:1 с 0,1 N HCl
Щелочная среда
0,1 N NaCl
2:1 с 0,1 N NaCl
Окисление
3% Н2О2
1:1 с 3% Н2О2
Освещение
Галогеновая, ксеноновая, ртутная или УФ флуоресцентная лампа
1:1 с наполнителем
Металлические ионы
0, 05 М Fe2 или Cu2
1:1 с раствором ионов
Лабораторный уровень
Предварительные исследования (preformulation)
Масштаб – 1х
Изучение физико-химических характеристик активной субстанции и вспомогательных веществ (раздельно)
Выбор и отработка аналитических методик
Определение критических характеристик
Выбор стратегии контроля
Крупно-лабораторный уровень
Выбор прописи (formulation)
Масштаб – 10х
Совместимость (изучение смесей)
Стресс-испытания выбранной прописи
Стабильность – скрининг (открытое состояние, 4 недели при 40°С/75% о.в.)
Выбор и оптимизация процесса (технологии)
Наработка серий для испытания стабильности
Уровень опытно-наработочного цеха
Масштаб – от 100х до 1/10 серийного производства; не меньше 100 тыс. таблеток (капсул)
Оборудование – того же типа, что в серийном производстве
Отработка технологии (оптимизация)
Наработка «биосерий» (для клиники, испытания биоэквивалентности)
Наработка серий для испытания стабильности (до 12 мес. при 25ºC/60% о.в. и до 6-9 мес. при 30ºC/60% о.в. по 2-3 сериям)
Предварительная валидация процесса (десятки серий)
Серийное производство
Первые три (две) серии – валидационные (подтверждающие – conformance batches)
Отчет о валидации, утверждение отчета
Утверждение/отклонение прописи и технологии
Для регистрационного досье (если не сделано ранее): результаты анализа серий по предлагаемой спецификации (5 серий или меньше) с указанием объема, даты и цели производства