Клинические дисциплины chapter clinical disciplines акушерство и гинекология obstetrics and gynecology
жүктеу/скачать 19,82 Mb. Pdf көрінісі
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Другие факторы риска.
- МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА
- Нарушения онкогенов
- Нарушения супрессорных генов.
Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г. [21].. Спустя 10 лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов [22]. Причастность данного микроорганизма в возникновении рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 60-90¿ РЖ развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori [23]. Помимо этого, 648
разработаны модельные системы, предусматривающие использование подопытных животных (монгольских песчанок или мышей) и позволяющие изучать механизмы Helicobacter ассоциированного гастроканцерогенеза in vivo [24, 25]. Заражение Helicobacter pylori, как правило, происходит в детском возрасте. Наиболее типичным передатчиком инфекции является мать ребёнка [26]. С самого начала следует отметить, что носительство Helicobacter pylori встречается достаточно часто и ни в коем случае не является фатальным состоянием. Напротив, степень увеличения вероятности развития РЖ при поражении слизистой желудка этим микроорганизмом находится в достаточно умеренном диапазоне (2 – 2,5 раза), что несопоставимо меньше значимости других известных канцерогенов (напр., курение увеличивает вероятность заболеть РЛ как минимум на порядок) [25]. Примерно 50¿ населения планеты (30¿ в Западной Европе и Северной Америке и 60-90¿ в Азии) в той или иной форме являлись или являются носителями Helicobacter pylori [27]. Этот
показатель имеет
тенденцию к постоянному снижению, вследствие улучшения гигиенических стандартов и систематического применения антибиотиков. Большинство носителей инфекции не страдают от каких- либо значимых признаков заболевания, т.е. являются практически бессимптомными. У определённой доли пациентов отмечается увеличение кислотности желудка, антральный гастрит и язвенное поражение двенадцатиперстной кишки. Ни
бессимптомное носительство, ни гиперацидный гастрит не ассоциированы с увеличением риска
РЖ. Заметное канцерогенное воздействие Helicobacter pylori наблюдается лишь в том случае, если инфекционное поражение приводит к анацидному атрофическому гастриту, поражающему тело органа. Гипоацидоз желудка может иметь как ятрогенный характер, так и вызываться самим микроорганизмом. Helicobacter pylori значительно лучше сохраняется и размножается именно в условиях низкой кислотности, причём индуцируемые этой бациллой цитокины – интерлейкин 1 бэта, фактор некроза опухолей альфа – обладают способностью вызывать воспалительные реакции и супрессировать продукцию соляной кислоты. Развитие атрофии, возникающее вследствие воспаления, способствует дальнейшему прогрессированию гипоацидоза за счёт функциональной инактивации специализированных структур слизистой оболочки желудка. Таким образом, возникновение Helicobacterиндуцированного анацидного гастрита представляется типичным примером патофизиологического «порочного круга» [28, 29, 16, 30]. Инфекция Helicobacter pylori ассоциирована только с дистальной, но не с проксимальной формой РЖ. Риск заболевания в значительной мере модифицируется как особенностями штамма микроорганизма, так и факторами хозяина. В частности, наиболее опасными являются разновидности Helicobacter pylori, имеющие в составе своего генома цитотоксин ассоциированный ген A (cytotoxin associated gene A, CagA). Удивительно, что продукт этого гена способен проникать в клетки эпителия желудка и встраиваться в регуляторные сигнальные каскады, воздействуя на процессы пролиферации, морфогенеза, апоптоза. В частности, после проникновения в клетку белок CagA подвергается фосфорилированию по тирозину и получает способность активировать клеточную протеинтирозинфосфатазу SHP2. В результате подобного взаимодействия запускаются MAP киназные каскады, ассоциированные с передачей пролиферативных сигналов, а так же
провоцируется продукция некоторых воспалительных цитокинов [29, 25]. Как упоминалось выше, существенным компонентом канцерогенного действия инфекции Helicobacter pylori является провокация неспецифического хронического воспаления. Помимо снижения кислотности, воспаление создаёт условия, провоцирующие возникновение рака за счёт активации клеточного деления и выделения опухоль стимулирующих гуморальных факторов [31].
Интенсивность воспалительной реакции может
модулироваться индивидуальными особенностями генетического кода пациента – генными полиморфизмами. В частности, в литературе часто цитируются ассоциации между определёнными генотипами интерлейкинов, фактора некроза опухолей, цитокинов и риском возникновения РЖ [29, 32]. Необходимо отметить, что данная область молекулярной эпидемиологии изобилует «ложнопозитивными» наблюдениями. Например, в контексте генетических детерминант предрасположенности к РЖ достаточно часто упоминается полиморфизм гена TNF alpha, однако систематический анализ публикаций по данному вопросу заставляет усомниться в правомочности подобных выводов [33]. Помимо воспалительного действия, инфицирование Helicobacter pylori сопровождается активацией множества ростовых факторов. В частности, присутствие Helicobacter pylori в
ассоциировано с продукцией эпидермального фактора роста (EGF, epidermal growth factor), гепарин связывающего EGF подобного фактора роста (HBEGF, heparinbinding epidermal growth factor), фактора роста эндотелия (VEGF A, vascular endothelial factor A) и т.д. [23]. Продукция этих полипептидов ускоряет клеточную пролиферацию и способствует ангиогенезу. Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск РЖ. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе [34, 23, 35]. Помимо этого, многие специалисты высказывают опасения в отношении отдалённых последствий разрушения веками сложившегося биоценоза, включающего Homo sapiens и Helicobacter pylori [16].
является установленным фактором риска РЖ.
Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи [36]. Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли,
гастроканцерогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников [19]. Присутствие в рационе свежих фруктов и овощей уменьшает риск рака желудка. Подобное явление объясняется присутствием в свежих
продуктах растительного происхождения антиоксидантов, например витамина «С» (аскорбиновой кислоты). Предполагается, что протективным действием по отношению к раку желудка обладает зелёный чай [18, 36]. Употребление мясной пищи, особенно жареного мяса, может в определённой мере способствовать развитию РЖ. По крайней мере отчасти этот эффект принято объяснять воздействием канцерогенных N нитрозосоединений [36]. Риск
рака желудка
также увеличен у людей,
злоупотребляющих курением [37, 38]. Имеются сведения об ассоциации РЖ с ожирением, с определёнными группами крови, с употреблением алкоголя и т.д. [29]. Традиционный («чёрный») чай и кофе не обладают модулирующим действием на риск РЖ [36].
желудка развивается вследствие совокупности активации онкогенов и инактивации супрессорных генов. Многие генетические нарушения (амплификация и/или гиперэкспрессия генов EGFR (HER1) и HER2 (ERBB2), мутации в гене р53) являются относительно неспецифическими для РЖ, т.е. обнаруживаются во многих других опухолях у человека. В то же время, ряд онкогенов, например гены K sam (FGFR2) и CDH1, упоминаются преимущественно в контексте гастроканцерогенеза. Спектр молекулярных аномалий несколько различается между интестинальными и диффузными опухолями, хотя для
649
большинства известных мутаций
подобная разница
представляется несколько условной. Нарушения онкогенов. Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкиназой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкспрессия данного гена наблюдается практически во
всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка
экспрессируют EGFR почти в половине случаев [39]. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибиторов данного
рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка. Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из
немногих исключений: активация HER2
отмечается примерно в 10-15¿
злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания [40, 41]. Подобное наблюдение явилось
основанием для
клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител – препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2 позитивной формой рака желудка. Практически все опухоли отличаются активацией системы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ангиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), который уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкспрессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом заболевания [42]. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку
клинической эффективности по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангиогенная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания. В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген Ksam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибробластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузного РЖ. Терапевтические ингибиторы Ksam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания [40]. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание исследователей в связи с достаточно неожиданным открытием: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молочной железы, причём обнаруженная ассоциация характеризуется уникальной межлабораторной воспроизводимостью [43]. В ряде интестинальных опухолей желудка наблюдаются точковые активирующие мутации в гене KRAS. Этот ген является передатчиком сигнала
с поверхностных протеинкиназных рецепторов (EGFR, HER2) к ядру. В случае активации KRAS клетка приобретает независимость от стимуляции мембранных рецепторов. Мутации в гене KRAS коррелируют с резистентностью опухолей толстой кишки и лёгкого к терапии ингибиторами EGFR, однако для рака желудка подобные исследования пока не проводились. Потенциальный интерес
представляют данные,
свидетельствующие о причастности к гастроканцерогенезу активации гена MET, кодирующего рецептор фактора роста гепатоцитов. В интестинальных опухолях желудка часто наблюдается повышенная экспрессия циклооксигеназы 2 (COX2); ингибитор этого фермента – препарат целекоксиб – широко
используется для
лечения хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваний [40, 41].
известных генов супрессоров является ген р53. Он выполняет множество различных функций. В частности, продукт гена р53 участвует в распознавании химических повреждений ДНК. В случае нарушения структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки,
отвечающим за
репарацию (восстановление) ДНК. При невозможности репарации ДНК клетка совершает суицид, направленный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней предствляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17 [41, 30]. Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метилированием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК – цитозин – может существовать как в метилированной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях соответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть сопряжён с инактивацией генов мисматч репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI). Примечательно, что MSI позитивные опухоли характеризуются относительно неплохим прогнозом. Метилирование также может подавлять экспрессию гена рецептора ретиноевой кислоты (RARbeta), регуляторов клеточного цикла, генов семейства RUNX и т.д. [41, 30, 44]. Не исключено, что существенную роль в индукции аномального метилирования цитозинов играет инфекция Helicobacter pylori [45]. Случаи наследования предрасположенности к раку желудка достаточно часто цитируются в медицинской литературе. Наиболее известной жертвой семейного РЖ является французский император Наполеон Бонапарт (рис. 3), скончавшийся именно
от этого
заболевания, и вспоминавший об аналогичной причине смерти своих ближайших родственников отца, деда и трёх сестёр [46, 47]. Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, расположенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин [48]. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, участвующую в формировании межклеточных контактов. Помимо этого, E- кадхерин играет роль в процессах передачи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей [46]. Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина детей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50¿ получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми. Пенетрантноcть (вероятность фенотипического проявления) мутаций CDH1 достаточно высока – она достигает 75-95¿ [46]. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопическое обследование желудка на предмет ранней диагностики РЖ, а в исключительных случаях – рассматривать вопрос о профилактической гастрэктомии [49]. Следует оговориться, что дефекты гена CDH1 объясняют не более одной трети случаев наследственного рака желудка [50].
безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска РЖ и позволили сформулировать ряд рекомендаций, направленных на
снижение его
заболеваемости. Разработка инструментальных методов ранней
диагностики улучшила выявляемость этой
650
патологии на ранних, хирургически излечимых стадиях. В настоящее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии РЖ. Диагностика и лечение РЖ в РК улучшились за счёт внедрения скрининговых программ согласно Приказа Министра здравоохранения РК от 16 марта 2011 года №145 и Приказа Министра здравоохранения РК от от 8 января 2013 года №8 «О внедрении скрининга на раннее выявление рака пищевода, рака желудка, рака печени и рака предстательной железы в пилотных регионах» [51,52]. Пять институциональных реформ и сто конкретных шагов по их реализации в Плане Нации усилили устойчивость системы здравоохранения на основе
солидарной ответственности государства, работодателей и граждан. Первичная помощь
стала центральным звеном национального здравоохранения для предупреждения и ранней борьбы с заболеваниями [51]. Особенность доступности и качества медицинских услуг в РК заключается в принципах корпоративного управления и внедрения передовых стандартов медицинского обслуживания.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1
Cancer. World Health Organization (February 2011). Проверено 15 сентября 2011. Архивировано из первоисточника 31 марта 2012. (англ.) 2
Puplication. WHO Media centre (e-mail: mediainquiries@who.int). 3
de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis. The Lancet Oncology 2012; 13: 607-615. 4
5
Muray C.J. Quantifying the burden of disease: the technical basis for disability-adjusted life years. Bull World Health Organ. 1994;72(3):429-45. / Global comparative assessments in the health sector.-Geneva-1994-P.3-19. 6
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Доклад о состоянии здравоохранения в мире 2000г. Системы здравоохранения: улучшение деятельности. 232с. 7
Акмолинской области вследствие преждевременной смертности». Научно-практический медицинский журнал «Клиническая медицина Казахстана» №3,4 (22,23) 2011, стр.93-95. Специальный выпуск ISSN 1812-2892. Материалы международного конгресса «Инновационные технологии и прогресс в медицине», посвящённого 20-летию Независимости Казахстана и 10- летию со дня основания АО «Национальный научный медицинский центр». Астана, 7-9 октября 2011г. 8
народу Казахстана от 27 января 2012года «Социально-экономическая модернизация – главный вектор развития Казахстана». Утверждён Указом Президента Республики Казахстан Н.Назарбаевым. 9
Постановлением Правительства РК от «29» марта 2012 года №366 за подписью Премьер-Министра Республики Казахстан К.Масимова 10
Республики Казахстан за 2009 год (статистические материалы). Алматы, 2010. (e-mail: cancer_registr@mail.ru). 11
.Izhanov E., Arzykulov Zh., Zhandossov O. The new scheme of treatment of a localized gastric carcinoma //Венеция.- 2006.- 12
Ижанов Е. Б., Арзыкулов Ж. А., Жандосов О. К. Анализ результатов хирургического лечения рака желудка с расширенной лимфодиссекцией // Материалы IV съезда онкологов и радиологов. Баку.- 2006.- С. 145. 13
онкологической службы Республики Казахстан за 2012 год (статистические материалы). Алматы, 2013. 14
Нургазиев К.Ш., Байпеисов Д.М., Ауезова Э.Т., Жылкайдарова А.Ж., Сейсенбаева Г.Т. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2014 год (статистические материалы). Алматы, 2015. 15
MUK2 и MUK5 при кишечном и диффузном типах рака желудка», «Характеристика экспрессии показателей апоптоза при раке желудка кишечного и диффузного типов». VII съезд онкологов и радиологов стран СНГ «Эпидемиология злокачественных новообразований», №338 и №339, стр.161-162. Астана, 5-7 сентября 2012г. 16
Lochhead P., ElOmar E.M. Helicobacter pylori infection and gastric cancer // Best Pract Res Clin Gastroenterol. – 2007. – Vol.21. – P.281- 297. 36. Lochhead P., ElOmar E.M. Gastric cancer // Brit. Med. Bull. – 2008. – Vol.85. – P.87-100. 17
18
Brenner H., Rothenbacher D., Arndt V. Epidemiology of stomach cancer // Methods Mol. Biol. – 2009. – Vol.472. – P.467-77. 19
Crew K.D., Neugut A.I. Epidemiology of gastric cancer // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.354-362. 20
Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. – 2005. – Vol.55. – P.74-108. 21
Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet. – 1984. – Vol.1. – P.1311-1315. 22
Infection with Helicobacter pylori // IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. – 1994. – Vol.61. – P.177-240. 23
Malfertheiner P., Fry L.C., Mönkemüller K. Can gastric cancer be prevented by Helicobacter pylori eradication? // Best Pract Res. Clin. Gastroenterol. – 2006. – Vol.20. – P.709-719. 24
// World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.2991-2999. 25
Peter S., Beglinger C. Helicobacter pylori and gastric cancer: the causal relationship // Digestion. – 2007. – Vol.75. – P.25-35. 26
Weyermann M., Adler G., Brenner H., Rothenbacher D. The mother as source of Helicobacter pylori infection // Epidemiology. – 2006. – Vol.17. – P.332-334. 27
P.5458-5464. 28
Ando T., Goto Y., Maeda O., Watanabe O., Ishiguro K., Goto H. Causal role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer // World J .Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.181-186. 29
30
Smith M.G., Hold G.L., Tahara E., ElOmar E.M. Cellular and molecular aspects of gastric cancer // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.2979-2990. 31
Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancerrelated inflammation // Nature. – 2008. – Vol.454. – P.436-444.
651
32 Hamajima N., Naito M., Kondo T., Goto Y. Genetic factors involved in the development of Helicobacter pylorirelated gastric cancer // Cancer Sci. – 2006. – Vol.97. – P.1129-1138. 33
Gorouhi F., Islami F., Bahrami H., Kamangar F. Tumournecrosis factorA polymorphisms and gastric cancer risk: a metaanalysis // Brit. J. Cancer. – 2008. – Vol.98. – P.1443-1451. 34
P.52-57. 35
Trautmann K., Stolte M., Miehlke S. Eradication of H pylori for the prevention of gastric cancer // World J. Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.5101-5107. 36
83. 37
Gonz|lez C.A., Pera G., Agudo A., Palli D. et al. Smoking and the risk of gastric cancer in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC) // Int. J. Cancer. – 2003. – Vol.107. – P.629-634. 38
review and metaanalysis of cohort studies // Cancer Causes Control. – 2008. – Vol.19. – P.689-701. 39
Galizia G., Lieto E., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Imperatore V., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Ferraraccio F. Epidermal growth factor receptor (EGFR) expression is associated with a worse prognosis in gastric cancer patients undergoing curative surgery // World J. Surg. – 2007. – Vol.31. – P.1458-1468. 40
Johnson S.M., Evers B.M. Translational research in gastric malignancy // Surg. Oncol. Clin. N. Am. – 2008. – Vol.17. – P.323-340. 41
Panani A.D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications // Cancer Lett. – 2008. – Vol.266. – P. 99-115. 42
Lieto E., Ferraraccio F., Orditura M., Castellano P., Mura A.L., Pinto M., Zamboli A., De Vita F., Galizia G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and epidermal growth factor receptor (EGFR) is an independent prognostic indicator of worse outcome in gastric cancer patients // Ann. Surg. Oncol. – 2008. – Vol.15. – P.69-79. 43
Easton D.F., Pooley K.A., Dunning A.M., Pharoah P.D. et al. Genomewide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature. – 2007. – Vol.447. – P.1087-1093. 44
Gastroenterol. – 2006. – Vol.12. – P.192-198. 45
Bernstein C., Bernstein H., Payne C.M., Dvorak K., Garewal H. Field defects in progression to gastrointestinal tract cancers // Cancer Lett. – 2008. – Vol.260. – P.1-10. 46
P.721-734. 47
Keynes M. The death of Napoleon // J. R. Soc. Med. – 2004. – Vol.97. – P.507508. 48
Guilford P., Hopkins J., Harraway J., McLeod M., McLeod N., Harawira P., Taite H., Scoular R., Miller A., Reeve A.E. Ecadherin germline mutations in familial gastric cancer // Nature. – 1998. – Vol.392. – P.402-405. 49
743. 50
Carneiro F., Oliveira C., Suriano G., Seruca R. Molecular pathology of familial gastric cancer, with an emphasis on hereditary diffuse gastric cancer // J. Clin. Pathol. – 2008. – Vol. 61. – P.25-30. 51
Министра здравоохранения Республики Казахстан от 10 ноября 2009 года № 685 «Об утверждении Правил проведения профилактических медицинских осмотров целевых групп населения». 52
пищевода, рака желудка, рака печени и рака предстательной железы в пилотных регионах». 53
The 100 concrete steps set out by President Nursultan Nazarbayev to implement the five institutional reforms (20 May 2015) - See more at: http://www.kazakhembus.com/content/100-concrete-s.
жүктеу/скачать 19,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|