Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»
жүктеу/скачать 183,23 Kb. Pdf көрінісі
|
| ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015
76 эстрогенов и прогестерона), высокий индекс пролиферации (Ki-67), отрицательный показатель HER2/neu, терапевтические возможности при данном варианте РМЖ ограничиваются в ос- новном химиотерапией. Однако для лечения тройного негатив- ного варианта до сих пор не определен какой-либо предпочти- тельный режим лекарственной терапии. Существующие схемы химиотерапии во всем мире, разрабо- танные в последнее десятилетие, не учитывали иммуноморфоло- гическую и генетическую характеристики первичной опухоли молочной железы, что особенно важно при лечении больных ТНРМЖ. Стандартные схемы химиотерапии, применявшиеся тогда, не показали высокую эффективность у пациентов данной группы [22]. На 2-й Международной конференции ESO-ESMO в 2013 г. были предложены стандарты лечения распространенного РМЖ и метастазов ТНРМЖ. Были рекомендованы антрациклин- и так- сансодержащие схемы химиотерапии в качестве первой линии при метастазах ТНРМЖ [23]. Кроме того, стандартные химиотерапевтические режимы, включающие антрациклины и таксаны, в большинстве случаев уже были использованы в адъювантном или неоадъювантном ре- жимах при лечении больных ТНРМЖ. Существуют лишь не- сколько исследований по повторному назначению антрациклин- и таксансодержащих схем в качестве первой и второй линий при метастатическом РМЖ, и все же нет зафиксированного доказа- тельства их эффективности [12, 24]. Только в одном проспектив- ном исследовании III фазы оценивалась эффективность антра- циклинов при повторном их назначении [25]. Это исследование включало 44 больных с метастазами РМЖ, которые прежде (неоадъювантно или адъювантно) получали антрациклинсодер- жащие схемы химиотерапии. Этим пациентам была назначена схема химиотерапии: пегилированный липосомальный доксору- бицин (ПЛД) 30 мг/м 2 в 1-й день с последующим введением до- цетаксела 75 мг/м 2 во 2-й день. Общий ответ составил 64,3%. На момент завершения исследования у 13 (29,5%) пациентов выяв- лено прогрессирование заболевания и 6 (13,6%) пациентов умер- ли. Полный ответ получен у 6 (14,3%) больных, частичный от- вет — у 21 (50%). Таким образом, схема ПЛД-доцетаксел показа- ла преимущество по медиане времени до прогрессирования — 10 мес против 7 мес при монотерапии доцетакселом [26]. Однако в любом случае нужно учитывать, что ПЛД имеет другой фарма- кологический профиль, чем непегилированные антрациклины: пегилированные липосомы имеют липидную матрицу, что защи- щает их от распознавания фагоцитарной системой и позволяет удлинить время циркуляции активного вещества в кровотоке и удерживать доксорубицин внутри липосомы [27]. Поэтому гово- рить о преимуществе таких схем лечения с ПЛД пока еще рано. Важно, что до сих пор не существует обнадеживающих результа- тов по использованию антрациклин- и таксансодержащих схем у пациентов с метастазами ТНРМЖ. Одни из первых исследований по персонализированному лечению больных ТНРМЖ были связаны с использованием ин- гибиторов EGFR. Считается, что EGFR/HER1 является наибо- лее часто гиперэкспрессированным белком при ТНРМЖ. Инги- биторы EGFR были использованы в качестве таргетной терапии ТНРМЖ на основе частой экспрессии EGFR при иммуногисто- химическом анализе тройной негативной опухоли [28]. Цетуксимаб продемонстрировал хорошие результаты в двух проспективных и одном ретроспективном исследованиях II фазы при лечении метастатического ТНРМЖ. Одно из значимых ис- следований BALI-1 (n=173) проспективно оценивало добавление цетуксимаба (400 мг/м 2 , с последующим еженедельным введени- ем в дозе 250 мг/м 2 ) к цисплатину (75 мг/м 2 ) при первой и второй линиях лечения больных с метастазами ТНРМЖ. Частота объек- тивного ответа составила в группе цисплатин + цетуксимаб 20% против 10,3% при монотерапии цисплатином. Безрецидивная выживаемость составила 3,7 мес для пациентов, получающих комбинацию цисплатин + цетуксимаб, а для 2-й группы — 1,5 мес (p=0,03). Разница была достоверна и статистически зна- чима. Сочетание было безопасным, с минимальным повышени- ем токсичности в виде угревой сыпи [29]. Добавление цетуксимаба (первое введение 400 мг/м 2 , с по- следующим еженедельным введением в дозе 250 мг/м 2 ) к ирино- текану (100 мг/м 2 в 1-й, 8-й дни) и карбоплатину (AUC=2,5 в 1-й, 8-й дни) в первой и второй линиях лечения пациентов с метаста- тическим РМЖ в исследовании USOR04-070 (n=150) привело к улучшению частоты объективного ответа среди пациентов с ме- тастазами ТНРМЖ по сравнению с группой, получавших только химиотерапию: общий ответ составил 49% против 30%, а медиана общей выживаемости — 15,5 мес против 12,3 мес соответственно. Тем не менее не было очевидного улучшения безрецидивной вы- живаемости (4,7 мес против 5,1 мес при химиотерапии), кроме того, наблюдалось повышение токсичности при использовании комбинации препаратов в виде диареи 3—4-й степени, астениза- ции [30]. В исследовании TBCRC-001 цетуксимаб (первая доза 400 мг/м 2 , с последующим еженедельным введением в дозе 250 мг/м 2 ) был добавлен к карбоплатину (AUC 2) в группе пред- варительно леченых пациентов с метастазами ТНРМЖ. Общая частота объективного ответа составила 17% для группы цетукси- маб + карбоплатин и 6% для группы монотерапии цетуксимабом. Комбинация карбоплатина с цетуксимабом хорошо переноси- лась больными, однако безрецидивная и общая выживаемость были короткими: 2,1 (1,8—5,5 мес) и 10,4 мес (7,7—13,1 мес), со- ответственно. В группе монотерапии цетуксимабом у 30 из 31 па- циента выявлено прогрессирование в период 26 мес наблюдения. В группе получавших цетуксимаб + карбоплатин у 55 из 71 паци- ента диагностировано прогрессирование и у 59 зарегистрирована смерть [31]. В исследовании EGF30001 [32] изучалась эффективность ингибитора EGFR-лапатиниба. При лечении 131 больного с ме- тастазами ТНРМЖ лапатиниб (1500 мг в день) в комбинации с паклитакселом (175 мг/м 2 ) не показал преимущества по сравне- нию с монотерапией паклитакселом: безрецидивная выживае- мость составила 4,6 мес против 4,8 мес соответственно. В 2013 г. на 2-й Международной конференции ESO-ESMO было рекомендовано назначение препаратов платины больным с BRCA-ассоциированным метастатическим ТНРМЖ, которые уже получали антрациклины и таксаны адъювантно или в каче- стве первой линии лечения метастазов ТНРМЖ. Кроме того, бы- ло доложено о лучших результатах лечения у пациентов с ТНРМЖ, которым были назначены платиносодержащие режи- мы при неоадъювантной химиотерапии [33]. Таким образом, назначение схем химиотерапии с препарата- ми платины оказалось более эффективным у пациентов с мета- статическим ТНРМЖ, чем для больных с другими фенотипами опухоли. Возможная чувствительность ТНРМЖ к препаратам плати- ны в рандомизированных клинических исследованиях была обо- снована тем, что 90% BRCA1/2 герминогенных и соматических мутаций, вызывающих геномную нестабильность и нарушение репарации ДНК, в общей группе ТНРМЖ встречаются в 90% случаев, а 80—90% BRCA1-мутаций приходится на базальнопо- добный фенотип [34]. При дефектах репарации ДНК, характер- ных для BRCA1-ассоциированного рака, более эффективны ци- тостатики, нарушающие синтез ДНК путем образования межни- тевых сшивок, а именно производные платины. По данным T. Byrski и соавт. [35], после неоадъювантного лечения 25 боль- ных с истинными мутациями BRCA цисплатином (75 мг/м 2 ) в монорежиме 4 цикла полный патоморфологический ответ (pCR) составил 72%, а при проведении такого же режима в общей груп- пе ТНРМЖ — только 22%. При лечении больных с метастазами ТНРМЖ двух- и трехкомпонентные платиносодержащие схемы химиотерапии оказались весьма эффективными. Два больших рандомизированных исследования показали преимущества этих комбинаций. В рандомизированном исследо- вании II фазы второй линии при распространенном ТНРМЖ [36] добавление цисплатина (25 мг/м 2 в 1-й день) к метрономной схе- ме химиотерапии метотрексата (2,5 мг в 1-й, 2-й дни) с цикло- фосфамидом (50 мг/д) привело к увеличению медианы времени до прогрессирования на 6 мес (с 7 до 13 мес) и общей выживаемо- сти на 4 мес (с 12 до 16 мес). Частота общего ответа составила 62% жүктеу/скачать 183,23 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|