Екінші реттік метаболиттер өндірісі

107
концентрацияда  тиісті  микроорганизмдердің  дамуын  тежеп  немесе  мүлде  құртып
жібере алады.
Бұл  класқа  зең  саңырауқұлақтарына  қарсы  агенттері, ісікке  қарсы  дəрілер  мен
алкалоидтар  жатады. 1945 жылы  Кальари (Сардиния) қаласындағы  гигиена
институтынан Бротзу деген ғалым теңіз суы сынамасынан антибиотиктер синтездей
алатын Cephalosporium acremonium  саңырауқұлақтарын  тапты. Антибиотиктер
ішіндегі  цефалоспорин  С, пеницилиндерге  тұрақты  грамм  оң  бактерияларға  қарсы
тиімділіктерін байқатқан.
Мұндай  дəрмектер  түріне  жəне  оның  қолданылу  мөлшеріне  байланысты,
бактерицидтік немесе бактериостатикалық əсер көрсетуі мүмкін. Бұлардың ішіндегі
ең көп сұранысқа ие болғандары – пенициллин, цефалоспорин мен тетрациклиндер.
Антибиотиктерді  тек  қана  микроорганизмдер  ғана  емес, сонымен  бірге
өсімдіктер  мен  жануарлар  жасушалары  да  синтездей  алады. Өсімдіктерден
алынатын  антибиотиктер фитонцидтер  деп  аталады. Бұлардың  қатарында
сарымсақтан (чеснок) алынатын  хлорелин, томатин, сативин  жəне  пияздан
дайындалатын алин фитонцидтерін атауға болады.
Антибиотиктерді  алудағы  химиялық  синтездер  үдерістерінің  күрделі  болуына
байланысты, олар қымбат болып келеді. Аталған өнімнің биотехнологиялық өндірісі
өнеркəсіптің  экономикалық  тиімді  саласы  болып  табылады. Антибиотиктің  көп
тараған 4-тобы бар:
1) пенициллин;
2) цераласпирин;
3) эритомицин;
4) тетрациклин.
Антибиотиктер өте жоғары биологиялық белсенділікке ие. Мысалы, эритомицин
антибиотигі 001-0,25 мкг/мл  концентрацияда  грамм  оң  бактерияның  өсуін  тежей
алады. Антибиотиктер əртүрлі химиялық қоспалар класына жатады.
Антибиотиктің класификациясы олардың əсер ету механизміне негізделеді. Əсер
ету механизміне байланысты антибиотиктер төмендегідей болып жіктеледі:
1.
Жасушалық  мембрананың  қызметін  бұзатын  антибиотиктер (полиендер,
валимоцин, грамицидин ).
2.
Жасуша  қабырғасының  синтезін  тежейтін  антибиотиктер (пенициллин,
цефалоспарин).
3.
Ақуыз синтезін тежегіштер (тетрациклин).
4.
РНҚ синтезін тежегіштер (гризофульвиндер, канамицин, оливомицин),
5.
ДНҚ синтезін тежегіштер (актиномицин Д, митомицин).
6.
Пурин жəне пиримидин негіздерін тежегіштер (азосерин, сорколизин).
7.
Тыныс алу үдерісінің тежегіштері (олигомицин).
8.
Тотыға-фосфорлануды  тежегіш  антибиотиктер (валиномицин, грамицидин,
колицин).
Қазіргі  кезде  əр  түрлі  микроорганизмдер  культураларынан  алынатын  түрлі
антибиотикалық  заттардың  немесе  олардың  негізі  жартылай  синтетикалық  болып
келетін  дəрмектердің 6000-дай  түрі  зерттелген. Антибиотик  өндірушілері  ретінде
бактериялар, актиномицеттер  мен  саңырауқұлақтарды  пайдалануға  болады.
Мысалы, актиномициттерден антибиотиктердің 3000-ға жуық түрін алады.

108
Көптеген  антибиотиктерге  ауру  тудыратын  бактериялардың  бейімделіп  кетуі
себепті, оларға  қарсы  жаңа  түрлерін  жасап  шығарудың  қиындай  бастауынан, 1960
жылдың  орта  шенінен  бастап  ғалымдар  бұрынғы  антибиотиктердің  құрылымдық
ерекшеліктерін  өзгертіп, модификациялау  жолымен  жүруді  лайық  деп  табады. Бұл
мақсатта төзімді бактериялар ферменттерінің антибиотиктер əсерін инактивациялау
қабілетінен  қорғау  мүмкіндігін  арттыру  арқылы, қажетті  дəрінің  тиімді  əсерін
арттыру  бағытындағы  жұмыстар  жасалына  басталды. Бұл  бағыттағы  басым
зерттеулер  өзінің  құрылымында  төрт  изо-лактамды  шығыршық  түзетін
пенициллиндер  мен  цефалоспориндерге  əсер  етуге  арналды. Осындай  төрт
b-
лактамды  шығыршыққа  метоксильді (СН
3
О) тобын  қосу  нəтижесінде  грамм  теріс
жəне  пенициллинге  төзімді  бактерияларға  қарсы  тиімді  əсер  ететін, құрылымы
бойынша цефалоспориндерге жақын цефамициндердің пайда болуына алып келеді.
Мұндағы  жүретін  жартылай  синтезінің  түпкі  мəні,
b-лактамды  шығыршықтың  бір
тұспалындағы  үзігін, ферментация  əсерімен  молекеулада  алынған  басқа  түрімен
химиялық  əдіс  арқылы  алмастыру  болып  табылады. Негізнен  цефамициндер  жəне
пенициллиндерге  қарсы  төзімділік  көптеген  бактериялар, актиномицеттер,
цианобактериялар  мен  ашытқылардың  құрамында  кездесетін  изо-лактамаза  деп
аталатын  ферменттердің  болуына  байланысты. Мұндай  ферменттерді  кодтайтын
гендердің  плазмидтер  құрамында  болуы  себепті, плазмидтерді  бір  бактериалды
штамдардан  басқасына  тасымалдағанда, бастапқы  төзімділік  ерекшеліктері  де  қоса
беріледі.
«Мерк, Шарп  жəне  Доум» фирмасының  ғалымдары Streptomyces cattleya
тобының  бактериялары  синетездейтін  жəне
b-лактамды  антибиотиктердің  жаңа
класына  жататын  тиенамицин  алған. Тиенамициндер  грамм  оң  жəне  грамм  теріс
бактерияларына  қарсы  өте  тиімді  жəне  изо-лактамазасы  түзілуіне  жағдай  жасауы
себепті, бұл 
антибиотиктердің 
мүмкіндіктері  арта  түседі.
b-лактамаза
ингибаторлары  қатарына  ағылшындық «Бичем» фармацевтік  компаниясының
зерттеушілері  анықтаған  клавулан  жəне  оливан  қышқылдары  да  жатады. Бұл
компания  амоксициллин  жəне  клавулан  қышқылдарының
b-лактамы  антибиотик
комбинациясынан құрылған аугментин деп аталатын жаңа антибиотик дəрісін жасап
шығарған.
Антибиотиктер 10-30 өнімді  гендерінің  өзара  əрекеттері  нəтижесінде  бөлініп
шығуы  себепті, жабайы  түрлеріндегі  бір  литрге  бірнеше  миллиграмдар  ғана
бөлінетін  өкілдерінің  қайсібірінің  мутацияға  ұшырауы  себепті 20 г/л  жəне  одан  да
көп  антибиотиктер  өндіре  алатын  өнеркəсіптік Penicillium chrysogenum  жəне
Streptomyces auerofaclens  штаммдары  түріне  айналдыратын  жекелеген  өзгерістерін
бірден  анықтау  мүмкін  болмайды. Мұндай  жоғары  өнімді  штаммдар, кезегімен
өткізілген  мутагенез  жəне  тұрақты  түрде  жүргізілген  сұрыптау  жұмыстары
нəтижесінде  алынған  болатын. Бағытты  түрде  жүргізілген  мутациялар  арқасында
жаңа  қосалқы  метаболиттер, атап  айтқанда 6-диметилхлортетрациклин  жəне 6-
диметилтетрациклиндер алынған болатын. Белгілі бір мутанттар, мысалы идиотроф
деп аталатындары, антибиотиктерінің жарты молекуласын ғана синтездей алса, орта
олардың екінші жартысымен байытылуы қажет. Мутациялық биосинтездің осындай
формасы  антибиотиктердің  жаңа, белгісіз  аминоциклитольды  тобына  жататын
бастамаларын ашуға мүмкіндік берді.

109

жүктеу/скачать 4,09 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: