Қасым өлгеннен кейін бірден байқалды. Өзара қырқыс, таққа талас басталды. Моғол және өзбек хандарының қазақ билеушілеріне қарсы одағы қалыптасты. Өзара тартыс кезінде Қасым ханның ұлы және мұрагері Мамаш қаза тапты. Қасым ханның немере інісі Таһир (1523-1532) хан болды. Оның айырықша елшілік әне әскери қабілеті болмады. Маңғыт және Монғол хандарымен әскери қақтығыстар басталды. Бұл соғыстар қазақтар үшін сәтті болмады. Қазақ хандығы оңтүстіктегі және солтүстік-батыстағы жерінің бір бөлігінен айрылып, оның ықпалы тек Жетісуда сақталып қалды. ТаҺир ханның інісі Бұйдаштың (1533-1534) тұсында да феодалдық қырқысулар мен соғыстар тоқталған жоқ.
16 ғ. 2 ж. әлсіреген хандықты біріктіруде Қасым ханның баласы Ақназар (1538-1580 жж.) өз үлесін қосты. Ноғай Ордасындағы алауыздықты сәтті пайдаланған ол, Жайық өзенінің сол жағындағы жерді қосып алды. Оның тұсында Жетісу мен Тянь-Шаньды басып алуды көздеген Моғол ханы Абд- Рашидке қарсы ұтымды күрес жүргізілді. Ақназар өзара тартыста өзбек ханы Абдулланы қолдау арқылы Сыр бойындағы қалаларды (Сауран, Түркістан) өзіне бағындырды.
Оның Абдулламен байланысынан қорыққан Ташкенттің ұлыстық әміршісі Баба сұлтан жансыздары арқылы Ақназарды у беріп өлтірді. Ақназардың мұрагері Жәдіктің баласы және Жәнібек ханның немересі қартайған Шығай (1580-1582) болды. Ол өзінің баласы Тәуекелмен (1586-1598 хан болған) бірге Баба сұлтанға қарсы күресінде Бұқар ханы Абдоллаға келді. Абдолла Шығайға ходжент қаласын сыйға тартып онымен қосылып Баба сұлтанға қарсы Ұлытау жорығына шығады. Осы жорықта Шығай қайтыс болады. Қазақ хандығының иелігі енді Тәуекелге көшеді.
Тәуекел хан Орта Азияның сауда орталықтарына шығу үшін күресті. 1583 жылы ол бұрынырақ Бұқарамен жасалған шартты бұзып, Сыр бойындағы қалаларды алып, Ташкент, Андижан, Акси, Самарқанд сияқты қалаларды қазақ хандығына қаратты. Бұқара қаласын қоршауға алған кезде Тәуекел хан жараланып қаза болды. Одан соң хандыққа Есім хан Шығайұлы (1598-1628) билік етті. Ол 1598 жылы Бұқарамен бітім шартын жасасты, шарт бойынша өзбектер бұрын тартып алған Сыр бойы қалалар мен Ташкент қазақ хандығына бекітіп берілді. Сөйтіп, Сыр бойындағы қалалар үшін, Оңтүстік Қазақстанның жерін кеңейту үшін бір жарым ғасырға созылған күрес біраз бәсеңдеді.
Есім хан елді жуасытып бағындыру саясатын жүргізді. Сондықтан ол қанға қан, құн төлеу, барымта алу, құлды сату, зекет, ұшыр жинау, айып салу және т.б. уағыздады. Халық Есім хан заңдарын «Есім хан салған ескі жол» деп атады. 16 ғасырда қазақ хандығы солтүстікте құрылған Сібір хандығымен (орталыпы Түмен) шектесті. 1563 жылы Шайбани әулеті мен Тайбұғы руы арасындағы ұзақ жылдар бойы жүргізілген күрестен кейін Сібір хандығы Шайбани әулеті Көшім ханның қолына көшті.
Сібір хандығының халқы түркі тілдес қырық рудан құрылған және угар тайпаларының жиынтығынан тұрды. Хандықтың негізгі халқы түркі тілдес «Сібір татарлары» деген атпен белгілі болды. Сібір хандығы Қазақстанмен саяси және сауда байланысын жасап тұрды. 1552 ж. Ресей Қазан қаласын жаулап алғаннан кейін, ол Сібір хандығымен көрші болып шықты. 1581 ж. Ермактың сібірге жорығы басталды. Көшім хан жеңілгенмен, Ермак жеңісті баянды ете алмады, ол 1584 ж,. қаза тапты. Бірақ Сібір хандығы да көтерілмеді. Сөйтіп ол 1598 жылы Ресей құрамына енді.
17 ғ. 2 ж. Қазақ хандығының жағдайы нашарлады. Өзара қырқысты пайдаланған жоңғарлар Жетісудың бір бөлігін басып алып осы аймақта көшіп жүрген қазақтар мен қырғыздарды бағындырды. Бұқара әскерлері Ташкентті алып, қазақтарды ығыстыра бастапан кезде, қазақ хандарының бірі Жәңгір Бұқар әміршісін жоңғарларға қарсы күресу үшін әскери одақ жасауға көндірді.