Учебное пособие Красноярск сфу 2019 (07) ббк



Pdf көрінісі
бет34/42
Дата19.05.2022
өлшемі7,51 Mb.
#35069
түріУчебное пособие
1   ...   30   31   32   33   34   35   36   37   ...   42
Байланысты:
Покровский Титова 2019 Уч Клеточная сигнализация

И
зофо
рм
ы
 N
O

ин
та
зы
И
зо
ф
орм
а
Эн
до
тел
иа
ль
на
я (
еN
OS
)
Н
ей
ро
на
ль
на
я
(n
NO
S)
И
нд
уц
иб
ел
ьна
я
(iN
O
S)
Ло
ка
ли
за
ци
я
ф
ер
ме
нта
Эн
до
те
ли
оц
ит
ы
со
су
до
в
Н
ей
ро
ны и ц
ен
тр
ал
ьн
ой и п
ер
и-
ф
ер
ич
ес
ко
й н
ер
вн
ой
с
ис
те
мы
В о
сн
овн
ом
а
кт
иви
ров
ан
ные
ма
кр
оф
аг
и, в т
. ч
. к
уп
ф
ер
ов
ск
ие 
кле
тк
и пе
че
ни
Ф
ер
ме
нт с
вя
за
н с в
ну
тр
ен
не
й п
ов
ер
хн
ос
ть
ю к
ле
точ
но
й м
ем
бр
ан
ы
Ф
ер
ме
нт н
ах
од
ит
ся в ц
ит
оз
ол
е
М
ол
ек
ул
яр
на
я м
ас
са 
од
но
й с
убъ
ед
ин
иц
ы
13
5 0
00
Д
а
16
0 0
00
Д
а
13
0 0
00
Д
а
Ло
ка
ли
за
ци
я г
ен
а
7-
я х
ромо
сом
а
12

х
ромо
сом
а
17

х
ромо
сом
а
А
кт
ив
но
сть
ге
на
Эт
и и
зо
ф
ор
мы я
вл
яю
тс
я к
он
ст
ит
ут
ив
ны
ми
, т
. е
. и
х г
ен
ы 
эк
сп
ре
сс
ир
ую
тс
я п
ос
то
янн
о
Ге
н в
кл
ю
ча
ет
ся п
од д
ей
ст
ви
ем 
ци
то
ки
но
в п
ри в
ос
па
ле
ни
и и и
м-
м
унн
ы
х р
еа
кц
ия
х
А
кт
ив
но
сть
ф
ер
ме
нта
За
ви
си
т о
т к
он
це
нт
ра
ци
и С
а
2+
в к
ле
тк
е
Н
е з
ав
ис
ит о
т к
он
це
нт
ра
ци
и С
а
2+
Вс
е и
зо
ф
ор
мы м
ог
ут ф
ос
ф
ор
ил
ир
ов
ат
ьс
я, ч
то с
ни
ж
ае
т и
х а
кт
ив
но
ст
ь
Ст
ац
ион
арн
ы
е
ко
нц
ен
тр
ац
ии
N
O
Н
е оч
ен
ь в
ел
ик
и д
аж
е п
ри а
кт
ив
ац
ии ф
ер
ме
нт
а — 
по
ря
дк
а 
не
ск
ол
ьк
их
μ
мол
ь/
л
М
ог
ут д
ос
ти
га
ть с
от
ен μ
мо
ль

Ф
ун
кц
ии 
обр
аз
уе
мог
о 
ф
ер
ме
нт
ом
N
O
А) 
Ра
сс
ла
бл
ен
ие г
ла
дк
их м
ио
-
ци
то
в с
ос
уд
ов п
ри п
ов
ы
ш
ен
ии 
да
вл
ен
ия 
кр
ов
и 
и 
де
йс
тв
ии 
ря
да
в
аз
ок
он
три
кт
ор
ов
Б) 
То
рм
ож
ен
ие а
гр
ег
ац
ии т
ро
м-
боц
ит
ов
Че
ре
з э
ф
ф
ер
ен
тн
ы
е о
ко
нч
ан
ия 
— 
ре
гу
ля
ци
я ф
ун
кц
ий р
яд
а с
ис
те
м: 
ды
ха
те
льн
ой
, п
ищ
ев
ар
ит
ел
ьн
ой

мо
че
по
ло
во
й
Ц
ито
то
кс
ич
ес
ко
е 
и 
ци
то
ст
ат
ич
е-
ск
ое д
ей
ст
ви
е н
а 
ат
ак
уе
мы
е м
а-
кр
оф
аг
ам
и к
ле
тк
и 
— 
за 
сч
ет т
ок
-
си
чно
ст
и:
а) 
са
мо
го 
N
O в 
вы
со
ки
х к
он
це
н-
тр
ац
ия
х; б

ек
от
ор
ы
х п
ро
ду
кт
ов 
его
п
ре
вр
ащ
ени
й


88
обуславливает независимость iNOS от концентрации ионов Ca
2+

Индуцибельная NO-синтаза экспрессируется во многих клетках 
(макрофагах, гепатоцитах, миоцитах и др.) под действием имму-
нологических стимулов. Стационарный уровень NO в данных 
клетках достигает сотен микромолей и поддерживается в течение 
нескольких часов или нескольких дней — в зависимости от дли-
тельности стимула. NO диффундирует через мембраны и, дей-
ствуя на близлежащие клетки- мишени, усиливает апоптоз, уби-
вает патогенные микроорганизмы и координирует Т-клеточный 
иммунный ответ (Forstermann et al., 2000; Lind et al., 2017).
Сравнительная характеристика изоформ NOS приведена 
в табл. 3 (Butt et al., 2000; Fleming et al., 2003; Francis et al., 2010; 
Mitchell et al., 2005; Cary et al., 2006).
7.3. Гуанилатциклаза
Одной из основных белковых мишеней NO является гуани-
латциклаза (ГЦ). Гуанилатциклаза — это фермент, который ката-
лизирует реакцию образования цГМФ (важнейшего вторичного 
Рис. 42. Схематическое изображение растворимой и мембраносвязанной
изоформ гуанилатциклазы


89
мессенджера, регулирующего процессы во многих клетках орга-
низма). Существует два основных класса этих ферментов: раство-
римые (рГЦ) и мембраносвязанные (рис. 42).
7.3.1. Растворимая гуанилатциклаза
Растворимая гуанилатциклаза —
гемопротеин, состоящий 
из двух различных субъединиц (α и β), каждая из которых необхо-
дима для проявления активности. Фермент содержит три домена: 
N-концевой гем-связывающий домен, домен димеризации и С-кон-
цевой каталитический домен (рис. 42). Последний является наиболее 
консервативным внутри семейства и гомологичен каталитическому 
домену аденилатциклазы (Sunahara et al., 1998; Potter, 2011).
Фермент активируется оксидом азота, который образует 
лабильное комплексное соединение с гемовой простетической 
группой гуанилатциклазы (через его железо), что меняет конфор-
мацию активного центра и приводит к включению синтеза цГМФ 
из ГТФ. Молекулярные мишени цГМФ недостаточно хорошо изу-
чены, но предполагают, что к ним относятся три основных типа: 
цГМФ-зависимые протеинкиназы (протеинкиназы G), ионные 
каналы и фосфодиэстеразы, которые содержат аллостерические 
цГМФ-связывающие сайты (Francis et al., 2010).
7.3.2. Мембраносвязанная гуанилатциклаза
Молекулярная масса фермента составляет 180 кДа. Показано, 
что мембраносвязанные формы состоят из пяти доменов: рецеп-
торного, локализованного на внешней поверхности плазматиче-
ской мембраны, трансмембранного, киназоподобного, названно-
го так из-за структурной гомологии с протеинкиназами, домена 
димеризации и каталитического домена, одинакового у разных 
форм фермента (рис. 42). Гуанилатциклаза открыта во многих ор-
ганах (сердце, легкие, почки, надпочечники, эндотелий кишечни-
ка и др.), что свидетельствует о ее широком участии в регуляции 
внутриклеточного метаболизма (Potter, 2011).
Мембраносвязанная гуанилатциклаза не содержит гем, поэ-
тому независима от оксида азота. Фермент активируется корот-
кими внеклеточными пептидами (18–30 аминокислотных остат-
ков), в частности предсердным натрийуретическим пептидом 
(ПНП) и гуанилином.
Предсердный натрийуретический пептид состоит из 28 ами-
нокислотных остатков. Он накапливается в специфических 


90
гранулах саркоплазмы кардиомиоцитов и секретируется в кровь 
под влиянием ряда регуляторных стимулов — это растяжение 
предсердий объемом крови, повышенный уровень ионов Na
+
и некоторые другие. С током крови ПНП доставляется к почкам, 
где активирует гуанилатциклазу в клетках собирательных трубо-
чек. В результате повышается уровень цГМФ, что способствует 
увеличению почечной экскреции ионов Na
+
и воды. Потеря воды 
восстанавливает объем крови, противодействуя стимулу, кото-
рый первоначально вызвал секрецию ПНП.
В гладкомышечных клетках также экспрессируется мембранос-
вязанная гуанилатциклаза. Взаимодействие ПНП с ферментом вы-
зывает расслабление мышц сосудистой стенки (вазодилатацию), что 
ведет к снижению кровяного давления (Potter et al., 2009, 2011).


Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   30   31   32   33   34   35   36   37   ...   42




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет