S СН2—СО—NH СН

Бензилпенициллин

Тетрациклин


Грамицидин

По типу действия антибиотики делят на бактерицидные (лак- тамные, аминогликозиды), вызывающие гибель микроорганизмов, и бактериостатические (макролиды, тетрациклины, левомицетин), нарушающие способность микроорганизмов делиться. По спектру действия различают антибиотики узкого и широкого действия. К последним относят тетрациклины, макролиды, аминогликозиды, которые особенно полезны в случае неидентифицированных воз­будителей болезни, однако при длительном применении они вы­зывают у пациентов дисбактериоз.

В последние годы достигнуты большие успехи в расшифровке молекулярного механизма действия антибиотиков. Наиболее яркая особеннность антибиотиков — исключительная специфичность их действия. По выражению П. Эрлиха, антибиотики — это магичес­кие пули. Специфика действия их состоит в избирательном подав­лении этими эффекторами одного или нескольких процессов лишь у некоторых микроорганизмов. Таким образом, антибиотики бло­кируют метаболические мишени в клетках-мишенях. В зависимости от специфики действия антибиотиков на молекулярном уровне раз­личают следующие группы соединений, вызывающие у бактерий:

1. 
   нарушение биосинтеза пептидогликанов клеточной стенки (пенициллины, ванкомицин, цефалоспорины);
   
2. 
   нарушение отдельных этапов процессов трансляции (амфени- колы, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, линкосамиды);
   

повреждения цитоплазматической мембраны (грамицидин, полимиксины)

;

3. 
   
   
4. 
   нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот (рифамицины, актиномицин D, противоопухолевые антибиотики);
   
5. 
   нарушение энергетического обмена (олигомицин, хлоргек- сидин).
   

Антибиотики широко используют в качестве молекулярных инструментов при исследовании фундаментальных проблем био­логии, таких, как расшифровка тончайших механизмов биосин­теза белка, нуклеиновых кислот и структуры клеточных стенок бактерий, создание моделей транспорта ионов через биологичес­кие мембраны и др.

Изыскание новых антибиотиков обусловлено как потребностя­ми практики, так и накоплением резистентных форм микроорга­низмов по отношению ко многим антибиотикам. Устойчивость бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам создает присутству­ющий в их клетках энзим лактамаза (пенициллиназа). Фермент гидролизует амидную связь (3-лактамного цикла в молекуле анти­биотика с образованием пенициллиновой кислоты, которая пол­ностью лишена антимикробной активности:





О Н

Пенициллиновая кислота


Пенициллин




Специальное изучение объема и потенциала защитных свойств микроорганизмов показало, что их резистентность к антибиоти­кам имеет глобальный характер и обеспечивается как разнообра­зием фенотипов резистентности, так и разнообразием и стабиль­ностью систем горизонтального генного транспорта. Поэтому глав­ное направление получения новых антибиотиков состоит не в от­крытии новых соединений, а в химической трансформации при­родных молекул для создания полусинтетических антибиотиков, характеризующихся значительно меньшей резистентностью и ток­сичностью, но более широким спектром действия, большим вре­менем жизни, химической и биологической устойчивостью. Важ­ный подход на пути получения устойчивых аналогов антибиоти­ков — использование природных ингибиторов (3-лактамаз — кла- вулановой и оливановой кислот.Методы получения антибиотиков путем химического синтеза чрезвычайно сложны и не могут конкурировать с их биосинтезом методами биотехнологии. Существует несколько способов получе­ния как природных, так и полусинтетических антибиотиков. На­правленный биосинтез антибиотиков осуществляется путем пря­мой ферментации микроорганизма — продуцента с подходящи

м


нии природы его ацильнои группировки при сохранении в неиз­менном виде ядра пенициллина — 6-аминопенициллановой кис­лоты (6-АПК). В промышленности 6-АПК получают путем гидро­лиза природных пенициллинов с помощью специфического фермента — пенициллинацилазы, образующейся с высоким выхо­дом в процессе ферментации ряда штаммов микроорганизмов. Аци- лазы различают по их субстратной специфичности. Некоторые из ацилаз способны катализировать и обратные реакции — процессы ацилирования аминогруппы 6-АПК с образованием модифициро­ванного пенициллина. Таким путем было получено более 40 ООО по­лусинтетических пенициллинов. Существенно, что во многих слу­чаях 6-АПК не выделяют из культуральной жидкости, например при превращении бензилпенициллина в ампициллин:

жүктеу/скачать 5 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: