4 Жалпы ережелер
жүктеу/скачать 0,98 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- ҚАРАҒАНДЫ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ
- «БЕКІТЕМІН»
|
Қазақстан Республикасы Білім және ғылым министрлігі ҚАРАҒАНДЫ МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІТұрдыбай Ә.Қ Суппозиторийлер өндірісіне салыстырмалы талдау жасау ДИПЛОМДЫҚ ЖҰМЫС Мамандығы 6В07201 - "Фармацевтикалық Өндіріс Технологиясы" Қарағанды 2022
«БЕКІТЕМІН»Кафедра меңгерушісі/мектеп деканы _____________________ «___» ________ 20__ж. Дипломдық жұмысты / жобаны орындауға ТАПСЫРМА Студент _Тұрдыбай Әсел Құттыбайқызы_____________________ 4 курс, 4-011 6В07201 - Фармацевтикалық Өндіріс Технологиясы күндізгі__________________________ курс, тобы, мамандық, оқу түрі 1.Дипломдық жұмыс / жоба тақырыбы Суппозиторийлер өндірісіне салыстырмалы талдау жасау ________________________________________________________ «___» ___20__ г. № _____ бастап мектеп кеңесі бекіткен 2. Студенттің аяқталған жұмысының соңғы мерзімі «____» ________20_ г. 3. Жұмысқа арналған бастапқы мәліметтер (заңдар, әдебиет көздері, зертханалық және өндірістік мәліметтер) Патенттік зерттеуге сәйкес әдебиет көздерінің тереңдігі 10 жыл __________________________ 4. Дипломдық жұмыста / жобада жасалатын сұрақтар тізімі __ Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде жалпы сипаттама,жіктелуі, артықшылықтары мен кемшіліктері Қазақстан нарығындағы ректальды және вагинальды дәрілік түрлерге маркетингтік талдау жасау Суппозиторийлер өндірісінде қолданылатын құрал-жабдықтардың ерекшеліктері Суппозиторийлар өндірісінде қолданылатын қәзіргі уақыттағы негіздер түрлеріне салыстырмалы талдау жасау Өндірісте қолданылатын әдістер мен техникалық-жабдықтар бойынша салыстырмалы зерттеу жүргізіп, нәтижелер бойынша қорытынды жасау, артықшылықтары мен кемшіліктері. 5. Графикалық материалдардың тізімі (суреттер, кестелер, схемалар және т.б.)____Сызбанұсқа 1, кестелер 5, суреттер 10, ______________________ 6. Негізгі ұсынылатын әдебиеттер тізімі _Патенттік зерттеуге сәйкес ақпараттық базалардан _____________________________________________________________________________________________________________________________________ 7. Жұмыс бойынша кеңес беру (оларға қатысты жұмыс бөлімдерін көрсете отырып)
8. Дипломдық жұмыс / жобаның орындалу кестесі
Тапсырманың берілу күні «______» _____________ 200__ж. Ғылыми жетекші _____________________________ қолы, аты-жөні, ғылыми атағы, қызметі Тапсырма қабылданды: студент ______________________________ қолы, аты-жөні Мазмұны Белгілер мен қысқартулар......................................................................................6 Кіріспе …………………………………………………………….............................7 1.Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде жалпы сипаттама..........................8 1.1.1.Суппозиторийлердің жіктелуі.............................…………..............................9 1.1.2.Ректальді және вагинальды дәрілік түрлердің Қазақстан нарығында маркетингтік талдау .................................................................................................10 1.3.Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде артықшылықтары мен кемшіліктері………………………….......................................................................15 Әдеби шолу бойынша түйін.....................................................................................16 2. Фармацевтикалық тәжірбиеде қолданылатын суппозиторий негіздерінің классификациясы....................................................................................................17 2.1.Суппозиторий негіздерінің өндірісі және медицинада қолданылуының заманауи аспектілері.................................................................................................17 2.2. Қазіргі уақыттағы суппозиторий негіздерінің ассортиментін зерттеу .........25 2.3.Суппозитоийлердің орау әдістері және қаптама материалдарының қасиеттері.………………………………………......................................................28 3. Зертханалық жұмыс. Суппозиторийлерді дайындау технологиялары....30 3.1.Өнеркәсіптік өндірісте суппозиторийлерді алудың негізгі әдістерінің технологиялық процесі және артықшылықтарымен кемшіліктері …….….........30 3.2. Суппозиторийларды өндіруде қолданылатын құрал-жабдықтар .................39 Қорытынды…………………………………………………………….....................46 Пайдаланған әдебиеттер тізімі…………………………………………….............47 Белгілер мен қысқартулар ДП - дәрілік препараттар (ДП) ДЗ - Дәрілік зат (ДЗ) ДТ –Дәрілік түр АТХ - анатом-терапевтикалық-химиялық жүйе ҚР – Қазақстан Республикасы ЖФС – Жалпы Фармакопеялық Статея (ЖФС) ПЭО - Полиэтиленоксидті(ПЭО). Кіріспе
Маңыздылығы: Ректальды дәрілік формалар әлемнің барлық елдерінде медициналық тәжірибеде барған сайын кең таралуда. Бұл олардың артықшылықтарымен айрықша қасиеттеріне негізделген ректальді енгізгенде инфекцияның түсуі мүмкін емес, арнайы медициналық персоналды қажет етпейді, дайындаудың асептикалық жағдайларын жасаудың да қажеттілігі жоқ. Ректальды дәрілік формалардың ең көп тарағандары ректалды суппозиторийлер болып табылады. Суппозиторийлер барлық елдердің фармакопеясы регламенттейтін, ресми дәрі түрі. Олар қатты, дене температурасында еритін немесе балқитын, дене қуыстарына енгізуге арналған, мөлшерленген дәрі түрлері [1]. Суппозиторийлердің артықшылығы - оларды қолдану препараттың дозасын азайтуға, аллергиялық реакциялардың деңгейін төмендетуге, биожетімділікті арттыруға және дәрілік форманың әсер ету жылдамдығын қамтамасыз етуге мүмкіндік береді. Суппозиторийлерді қолдану кезіндегі емдік әсер дәрілік заттың (ДЗ) және негіздің кешенді әрекетіне байланысты. Ол дәрілік форманың реологиялық қасиеттерін қамтамасыз етеді, когезивті дисперсті жүйелердің тұрақтылығын анықтайды, мөлшерлеудің дәлдігіне әсер етеді.Суппозиторийлер гипертониялық криздерді, қан тамырлары мен бронхтардың спазмын, жүрек ырғағын және тыныс алу бұзылыстарын жылдам қалпына келтіру үшін қолданылады. Кейбір жағдайларда суппозиторийлерді енгізілгенде, тері астына енгізген дәрілік заттардан қарағанда үлкен қан айналым шеңберіне тезірек енеді және әсердің тез басталуы мен препараттың жылдам сіңірілуі, аз уақытта емдік әсер көрсетеді. Пероралды қабылданатын кейбір дәрілік заттардың ас қорыту шырындарымен инактивацияланатынын және асқазан-ішек жолдарын зақымдайтынын ескерсек, бұл дәрілік форманың болашағы айқынырақ болады. Еуропаның жетекші елдерінде шығарылатын суппозиторийлердің ассортименті әртүрлі физикалық және химиялық қасиеттері бар, барлық дерлік фармакотерапиялық топтарды қамтиды. Қазіргі уақытта импорттық препараттарды алмастыра алатын отандық препараттарды әзірлеу және өндіріске енгізу өте өзекті болып табылады. Қазақстан Республикасының басшысы тұжырымдаған отандық фармацевтика ғылымы мен өнеркәсібінің негізгі міндеті халықты қолжетімді және тиімді дәрі-дәрмектермен қамтамасыз ету және бюджеттік шығындарды азайту үшін дамып келе жатқан нарықтағы қазақстандық дәрілік заттардың үлесін 50%-ға дейін арттыру болып табылады. Қазақстанда жүргізілетін осы саладағы зерттеулер ең белсенді фармацевтикалық заттарды да, дәрілік заттардың жанама әсерлері тұрғысынан әсер ету тиімділігін және максималды қауіпсіздікті қамтамасыз ете алатын қосалқы заттарды пайдалана отырып, ең заманауи жабдықты пайдалана отырып жүргізілуі керек. Жаңа жұқпалы аурулардың пайда болуы және кең таралуы, патогендік микроорганизмдердің антибиотиктерге төзімді штаммдарының пайда болуы, сондай-ақ әртүрлі патологиялары бар иммуно тапшылығы бар науқастарда ауыр асқынулардың дамуы вирусқа қарсы және иммунорегуляторлық әсерлері бар жаңа тиімді препараттарды құрудың шұғыл қажеттілігін талап етеді. Тірек-қимыл аппаратының қабыну ауруларын және әртүрлі этиологиялардың ауырсыну синдромын емдеуге арналған препараттарды әзірлеу маңызды емес. Дәрігерлердің ұсынысы бойынша осы препараттарға инъекциялық формалармен қатар суппозиторийлер түріндегі ұтымды дәрілік форманы шығару қажет. Нарықтағы соңғысының үлесі артып келеді, өндірушілердің саны артып келеді, бұл дәрілік форманың қажеттілігіне назар аударады, бұл ішу арқылы қабылданатын және инъекциялық препараттардың артықшылықтарын ауырсыну мен дәм проблемаларының болмауымен, ауырсынудың төмендеуімен біріктіреді, аллергиялық және токсикалық реакциялардың деңгейі және биожетімділігі мен тиімділігінің жоғарылауы. Дәрілік заттарға арналған қосалқы заттардың арасында табиғи текті заттарды қолдану үрдісі байқалады. Жұмыстың мақсаты: Суппозиторийлер өндірісіне салыстырмалы талдау жасау Зерттеу обьектісі: Әр түрлі өндіруші елдердің суппозиторий түрлерімен негіздері, суппозиторийлерді өндіруге қойылатын жалпы технологиялық талаптар. Осы мақсатқа жету үшін келесі міндеттерді шешу: Суппозиторий өндірісі бойынша технологиялық әдеби шолу жасау Қазақстан Республикасында тіркелген ректальды дәрілік заттарға маркетингтік талдау жүргізу Фармацевтикалық тәжірбиеде қолданылатын суппозийторлер негізін қарастыру Қазақстан өндірісіндегі суппозиторийлердің технологиясы мен сапасын жақсарту мақсатында ұсыныстар. Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде жалпы сипаттама ЖФС.1.4.1.0013.15 анықтамасы бойынша" Суппозиторийлер" МФ XIII, суппозиторийлер (Suppositoria) — құрамында бір немесе одан көп әсер ететін дәрілік түрі бар, бөлме температурасында дозаланған қатты қолайлы негізде ерітілген немесе диспергирленген заттар, дене қуысына енгізуге арналған және дене температурасы кезінде балқитын (ыдырайтын) дәрілік түр. Суппозиторийлер байырғы заманнан беры қолданылатын ескі дәрілік түр.Біздің заманымызға дейін 1550 жылы Эберстің папирусында келтірілген Египенттегі қолданылған 800 түрлі дәрілік түр жинағында суппозиторийлер іш жүргізетін және гемморойды емдеу мақсатында қолданылғаны туралы дерек көздер бар. Гиппократ (460-377 б.э.д) өз еңбектерінде әлсіз науқас адамдарға және кішкентай балалардың тік ішегіне сұйықтықтың көп мөлшерде енгізуге мүмкіндік болмаған кезде, свечалар шамдар қолдануды ұсынған.Ол құрамында мирра, анис, бал бар демікпеге қарсы әсер көрсететін свечаларды сипаттайды. Шам (свеча)жасаудың алғашқы формалары ағаш болды, тек XIX ғасырдың соңында металлдан енгізілді[2]. Мессопатамидің саз балшықтан жасалған плитасында сына жазумен жазылған свечалардың жасалу технологиясы мен қолдану ережелері табылған. Бұл шайыр, дәрілік шөптер мен майлар қосылған свечалар болатын, оларды қолданар алдында кипарис майымен байлап іш, жыныс мүшелері ауырғанда пайдаланаған[3]. Жазбаша мағлұматтарға сәйкес суппозиторий негізі ретінде тек какао майы қолданылды. Қазіргі уақытта суппозиторийлік негіздердің көп саны енгізілді, олар алдыңғысын алмастырды және какао майынан сөзсіз артықшылықтарға ие[4]. Технологиялық тұрғыдан алғанда, суппозиторийлердің тарихында: бірінші кезең - какао майы суппозиторий негізі ретінде енгізілгенге дейінгі уақыт (шамамен 18 ғасырға дейін), екіншісі - оның бөлінбейтін басым болған уақыты негізі (шамамен 20 ғ. екінші онжылдықтың соңына дейін) және үшінші - какао майын алмастырғыштарды кеңінен іздеу уақыты (қазіргі уақытта). Суппозиторийлердің тарихындағы мұндай кезеңге бөліну өте тиімді, өйткені, бір жағынан, суппозиторийлердің қасиеттері, енгізілуі негізінен негізбен анықталады, ал екінші жағынан, қолданылатын негіздің табиғаты әдетте фармацевтика мен медицинаның дамуымен, дәрілік заттарды жасау саласындағы табыстармен және оларды тәжірибеге енгізумен анықталады[5]. XVII ғасырдың медицина әдебиетінде кездескен суппозиторий сөзінің аудармасы Суппозиторийлер (suppositōrium «астына қою,орнын басу») деген мағына беретін латын сөзінен шыққан. Суппозиторийлер - бөлме температурасында қатты күйде болатын және дене температурасында балқитын немесе ыдырайтын, дене қуысына енгізу үшін қолданылатын дәрілік формалар [6]. 1.1.1 Суппозиторийлердің жіктелуі Дене қуыстарының құрылымы мен ерекшеліктеріне байланысты суппозиторийлар әртүрлі геометриялық пішіндер мен өлшемдерді береді. МФ XІ басылымы бойынша жіктелуі: ректалды - supposіtorіa rectalіa, вагиналды - supposіtorіa vaqіnаlіa, таяқшалар - supposіtorіa baccіllі. Ректальды суппозиторийлер (suppositoria rectalia) немесе конус түріндегі свеча массасы 1,1-4,0 г, ұзындығы - 2,5-4 см, максималды диаметрі -1,5 см. Егер дәрігер рецептте массаны көрсетпесе, оның құрамы 3,0 г болуы керек. Педиатриялық тәжірибеде шамның массасы 0,5-1,0 г рецепт бойынша міндетті түрде көрсетіледі.Мұндай суппозиторийлердің пішіні конус тәрізді, цилиндр тәрізді, сигара түрінде болуы мүмкін. Ректалды суппозиторийлер ішекке тікелей енгізу үшін қолданылады. Вагиналды суппозиторийлер (suppositoria vaginalia) салмағы 1,5–6,0 г аралығында дайындалады.Егер дәрігер рецептте массаны көрсетпесе, ол 4,0 г болуы керек. Вагиналды суппозитоийлер – шар тәрізді (globula), жұмыртқа тәрізді - ovula, тіл тәрізді – pessaria болып келеді және қынапқа енгізеді.Суппозиторийлердің салмағының үлкен маңызы бар, себебі суппозиторий енгізілгеннен кейін мүшенің кілегей қабағының барлық бөлігін сұйықтық жабуы қажет, сонда ғана препараттың сіңірілу жылдамдығы тез және тегіс болады. Таяқшалар (bacilli), әдетте, диаметрі 0,2-0,5 см-ден аспайтын өткір ұшы бар цилиндр түрінде болады. Олардың мөлшері 0,5–1 г болуы керек, рецептте көрсетілуі керек бұл олардың массасына байланысты. Бұл дәрілік формалар зәр шығару және басқа анатомиялық нысандарға каналдар (жатыр мойны, құлақ арнасы, фистула және жара жүрістер) енгізуге арналған. 1.1.2 Ректальді және вагинальды дәрілік түрлердің Қазақстан нарығында маркетингтік талдау Әртүрлі фармакотерапиялық топтардың ректальды және қынаптық препараттарының ассортименті медициналық тәжірибеге жаңа белсенді заттардың енгізілуіне, тиімді дәрілік формаларды әзірлеуге, заманауи полимерлі қаптамаларды және оларды дене қуысына енгізуге арналған аппликаторларды құруға байланысты үнемі жаңартылып отырады[7]. Медицина дамуының қазіргі кезеңінде тік ішек ауруларының (геморрой, парапроктит, анальды жарықтар) алдын алу және емдеу маңызды мәселелердің бірі болып табылады[8]. Қазақстан Республикасындағы ректальды препараттардың нарықтық үлесі бойынша жетекші елдер мен фармацевтикалық ұйымдар анықталды. Қазақстан Республикасының ауруларының статистикасы тік ішек ауруларының айтарлықтай таралуы мен жиілігінің жоғарылауын көрсетеді. Медициналық тәжірибеде бұл аурулардың алдын алу және емдеу үшін тік ішектің дәрілік формалары бар басқа дәрілік формалардан артықшылығы. Маркетингтік талдау Қазақстан Республикасындағы ректалды дәрілік заттардың фармацевтикалық нарығының жағдайын анықтау үшін қажет. Жетекші елдер мен фармацевтикалық ұйымдар Қазақстан Республикасындағы тіркелген ректальды дәрілік түрдің қаражат нарығының үлесі бойынша бөлінді. Зерттеулер нәтижесінде отандық өндірістің ректалды препараттары нарықтың 14,3% – ын, ал шетелдік препараттар-85,7% - ын құрайтыны анықталды. Бұл ректалды дәрі-дәрмектер нарығының көп бөлігі шетелдік өндірушілердің өнімдері екенін білдіреді Сурет 1 – Өндіруші елдер бойынша тік ішек препараттарының ассортименті 1 - суреттен көріп отырғанымыздай барлығы 8 елдің ұсынған препараттары тіркелген, олардың ішінде рейтингте бірінші орында Ресей – 23,8% және Италия – 23,8%, екінші орында Германия,Қазақстан – 14,3%, үшінші орында Сербия – 9,5% және төртінші орында Украина мен Венгрия мен Грекия дәрілік заттардың жалпы номенклатурасының 4,8%-ын шетелдік өндіруші елдер өндіреді. Зерттеу нәтижесінде анықталғаны барлық тіркелген ректальды препараттар Қазақстан Республикасында 14,3%-ы Қазақстан Республикасында өндіріледі, ал қалған 85,7%-ы импорттық препараттар. Ол препараттардың көп бөлігі фитопрепараттарға жатады. Фитопрепараттар- өсімдік бөліктерінен яғни, тамыр, сабағы, гүлі, жапырағы сияқты емдік қасиеті бар бөлігін жиналу арқылы алынады. Еліміздің табиғатында барлық емдік қасиет көрсететін өсімдіктер жетерлік. Қазақстан Республикасында тіркелген барлық дәрі-дәрмек тер алдымен тексерістен өтіп, сосын рұқсат етілген нормативтік құжатқа енгізіледі. Елімізде рұқсат етілген ректальды дәрі-дәрмектерді әр түрлі елдер өндіреді. Қазақстанда қолдануға рұқсат етілген ректалды ДТ ассортиментінің құрылымы 1-кестеде келтірілген. Кесте 1 - ҚР-да ректальды рұқсат етілген ДЗ ассортименті
1 – кестенің жалғасы
Сурет 2 – ҚР нарығындағы әртүрлі дәрілік заттар үлес Қазақстан Республикасында тіркелген дәрілік заттардың маркетингтік талдауы бойынша, суппозиторий түріндегі дәрілік препараттар үлесі 68% (сурет 2) (14 дәрілік зат) оның 11-і шетелдік және 3-і отандық, екінші орында 27% жақпа (6-сы шетелде жасалған екендігін көрсетті), 5% крем үшінші орында, сонымен бірге, ректальды тағайындалатын суппозиторийлер саны басым (68,0%). Диаграмма бойынша дәрілік заттардың басым үлесі суппозиторийлер түрінде шығарылатыны анықталды. Сурет 3 – АТХ – жіктелуіне сәйкес ҚР нарығындағы суппозиторийлер түріндегі дәрілік заттар 3 суретте байқағанымыздай, әртүрлі терапиялық әсерге ие, берілген дәрі түріндегі дәрілік препараттардың ассортименті көрсетілген: жергілікті (жансыздандыру, іш жүргізу, қышуға қарсы, антисептикалық, тері ауруларына қарсы және басқалары) және жалпы (спазмолитикалық,анальгетикалық, андромиметикалық, ұйқтататын және басқалары). Жоғары молекулалы қосылыстарды да ректальды енгізу мүмкін болады , мысалы, инсулин және гепарин. Дәрілік заттарды ректальды енгізудің тиімділігі кардиологиялық тәжірибеде, және де, ауырсынусыз премедикация жүргізу үшін табысты қолданылуда [9, б. 2231-2335]. 1 – асқорыту жолдарының ауруларын емдеу үшін 2 – жүрек – қан тамыр ауруларын емдеу үшін 3 – тері ауруларын емдеу үшін 4 – жыныс несеп жүйесін емдеу үшін 5 – жүйелі қолдану үшін гормондар 6 – микробқа қарсы дәрілер үшін 7 – иммуномодуляторлар үшін 8 – сүйек – бұлшықет жүйесін емдеу үшін 9 – нерв жүйесінің ауруларын емдеу үшін Қазіргі уақытта дәрілік өсімдіктердің орасан зор мәнге ие екендігі және синтетикалық препараттар оларды толық алмастыра алмайтындығы туралы ұғым пайда болды. Дәрілік өсімдіктердің де ішінде тек қана ауруларды емдейтін түрлері бар және емдеу мақсатымен бір бөлігі ғана қолданылатын, ал қалған бөлігі басқа салада – таза күйінде тағам ретінде немесе тағамға биологиялық белсенді зат ретінде қолданылады. Қазақстан да шығарылатын суппозиторийлердің басым бөлігі осы өсімдік бөліктерінен алынатын фитопрепараттар түрінде. Сурет 4 - Фитопрепарттардың құрамы Қазіргі таңда Қазақстанның фаунасының кеңдігіне қарамастан, табиғи препаратқа қарағанда синтетикалық препараттардың саны айтарлықтай ауқымды. Оның себебі еліміздің өндірісінде фитошикізаттардың зерттелуінің әлі де болсын артта қалуында. Дәлірек айтсақ, суппозиторийлердің алыну көзінің тек 15%-ы ғана фитопрепараттарға жатса, қалғаны (85%) синтетикалық препараттар. Бұл жерден шығатын түйін жергілікті өндірісті жақсарту керек, сонымен қатар ректальды және вагинальды суппозитоийлар өндірісті құру керек. Қазақстан Республикасында суппозиторийлерді өндіру көлемді емес екендігін айта кету қажет, бұл берілген дәрі түрін шығару бойынша қазақстандық өндірушілер үлесін үлкен перспективаларды ашады [10]. Фармацевтикалық нарық кез келген ел экономикасының маңызды саласы және оның экономикалық және әлеуметтік дамуының, халықтың әл-ауқатының көрсеткіші болып табылады. Еліміздің дамыған фармацевтикалық саласы оның экономикасының жоғары инновациялық көрсеткіші болып саналады. 1.1.3 Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде артықшылықтары мен кемшіліктері Суппозиторийлердің дәрілік түр ретінде артықшылықтары – дәрілік заттар тез сіңіріледі, бұл қасиетімен суппозиторийлер тіпті шаншуға арналған ерітінділермен бәсекелесе алады. Суппозиторийлердің дәрілік форма ретіндегі басқа артықшылықтарына препараттың аллергендік әсерінің дәрежесі мен жиілігінің төмендеуі, дәрілік заттардың жанама әсерлерінің төмендеуі немесе жойылуы жатады. Суппозиторийлер түрінде жағымсыз органолептикалық қасиеттері бар заттарды, сондай-ақ басқа дәрілік формалармен үйлеспейтін заттарды енгізуге болады. Бұл дәрілік форманың жоғары тиімділігі оны педиатрияда, гериатрияда, психиатрияда, дене мүшелерінің зақымдануымен бауыр, ас қорыту жолдары, жұтылу, сіңіру процестерінің бұзылуы, жүктілік токсикозы кезінде қолдануға мүмкіндік береді. Сонымен қатар, суппозиторийлердің оң қасиеттері - бұл дәрі-дәрмекті енгізудің қарапайымдылығы және ауыртпалықсыздығы (ректалды енгізу арнайы құралдарды қажет етпейді және кедергісіз жүзеге асырылады, терінің тұтастығы), инфекция қаупінің болмауы, сондай-ақ суппозиторийлерде әртүрлі фармакологиялық және физика-химиялық қасиеттері бар ингредиенттерді біріктіру мүмкіндігі, жинақылығы, зауыттық және дәріхана өндірісі үшін қолжетімділігі. Суппозиторийлерді қолдану аллергиялық реакциялар деңгейін төмендетуге, әсіресе қабыну ошағында емдік әсерін ұзартуға, дәрілік заттың сіңу жылдамдығын арттыруға және кейбір жағдайларда дозаны төмендетуге мүмкіндік береді[11]. Бұл дәрілік форманың кемшіліктері - технологиялық процестің қиындығы,сақтау кезіндегі тұрақсыздық, өндірістің ауырлығы, пайдаланудың қолайсыздығы болып табылады. Суппозиторийларды дайындау барысында қолданылатын көмекші заттарды жергілікті және жалпы қасиеттері бойынша таңдап алу қиындығы. Дипломдық жұмыстың әдебиеттерге шолу бөлімінен тұжырым Әдебиеттер деректерін жалпылағанда, суппозиторийлер негізінде, биологиялық әсер ету кешеніне ие, дәрілік препараттарды жасау фармацевтикалық технологияда перспективті ғылыми бағыт болып саналатынын атап өту қажет. Қазақстанда қалыпты шикізат базасының болуы, биологиялық белсенді заттар құрамының жоғарылығы, өсімдік тектес нысандарды, препараттардың фитохимиялық өндірісінде басты орынға қояды. Осыған байланысты, тиімділігі жоғары, қауіпсіз, қымбат емес бірегей дәрілік препараттарды алу көзі ретінде жаңа дәрілік түрлердің шығуына аса қызығушылық тудыруда. Жоғарыда зерттеу нәтижелеріне қарағанда, суппозиторийлер дәрілік заттар номенклатурасын кеңейтудің жаңа мүмкіндіктерін ашатын, фармако – технологиялық сипаттағы кешенді артықшылықтарға ие, перспективті дәрі түріне жатады деген қорытынды жасауға мүмкіндік береді. 2. Фармацевтикалық тәжірбиеде қолданылатын суппозиторий негіздерінің классификациясы 2.1 Суппозиторий негіздерінің өндірісі және медицинада қолданылуының заманауи аспектілері Қазіргі уақытта суппозиторийлердің жеткілікті алуан түрі шығарылады. Суппозиторий – күрделі дәрілік түр, әсер етуші зат - дәрілік заттан және көмекші зат - негізден тұрады. Қазіргі кезде суппозиторийлер дайындау мақсатында негіздердің маңызы зор және үлкен ассортименті қолданылады, олар физика-химиялық қасиеттері бойынша ерекшеленеді. Суппозиторийлер негіз мен оған енгізілген дәрілік заттан тұрады. Суппозиторий негіздерінің даму тарихы 3 кезеңге ажыратады: 1-кезең – негіз ретінде какао майын қолданар алдынғы; 2-ші кезең – негіз ретінде какао майын қолдану кезеңі (ХХ ғасырдың басына дейін); 3-кезең – какао майының алмастырғыштарын кеңінен қолдану кезеңі[12]. Дәрілерді тік ішек арқылы енгізу үшін олардың қолайлы пішіні және консистенциясы болуы керек, осындай қасиеттері арқылы науқас оны өз бетінше қолдана алады. Бұлар негізінен сулы, майлы ерітінділер мен суспензиялар болды. Ректальды дәрілік пішіндері бар клистерлерді қолданар алдында ежелгі орта ғасырлардың басында бал,өгіздің өті, майлар және қоюландырылған өсімдік сығындыларын жүннен жасалған шүберектер немесе дәрілік заттар жағылған тығындар арқылы үшінші тараптың көмегімен қолданды. Жаңа дәрілік формаларды әзірлеу және ашу процесінде және оларды дәріханаларда өндіру кезінде какао майын пайдалану мүмкіндіктерді арттырды. Өйткені какао майы бөлме температурасында қатты болады, ал адам денесінің температурасында балқиды, сонымен қатар оңай кез келген пішінді қабылдайды, тік ішекте шығару мүмкін болды. Какао майын 200 жылға жуық уақыт негіз ретінде суппозиторий массасында қолданды және тиісінше барлық ұлттық және халықаралық сипатталған фармакопеялар суппозиторийлерді өндірудің негізі ретінде енгізілді. Екінші кезеңде какао майын алудағы қиындықтарға байланысты 1939-1940 жылдары полиэтиленгликольдерді (ПЕГ) пайдалану ұсынылды. Содан кейін дәрілік форма ретінде суппозиторийлерді дамытудың үшінші кезеңі басталады. Орыс тәжірибесінде полиэтиленгликольді қолдану өткен ғасырдың елуінші жылдары басталды. М.Х. Глузман әріптестерімен (1956 ж.,1965) суппозиторий негізі полиэтиленгликольдер 4000 және 400 ретінде қоспаны ұсынды. Олар қаттылығы жағынан какао майына ұқсас негіз екенін көрсетті. Қәзіргі уақытта полиэтиленгликольдер суппозиторийдің негізі көмекші заттар арасында күшті орын алады. Дегенмен, полиэтиленгликольдерге қарағанда суппозиторийлердің негізін майлы негіздер (какао май алмастырғыштары) алады. Бірінші алмастырғыш ретінде қышқылдар және какао майының баламасы ретінде 1948 жылы нарыққа қаныққан май қышқылдарынан жасалған триглицерид шығарылды.Оның артыннан бірінші өнімнен кейін көптеген ұқсас майлар пайда болды. Еуропалық фармакопеяда Adeps solidus - қатты май (қатты май) ұғымы қолданылады. Қазіргі фармацевтикалық өндірісте қатты майлар суппозиторий негізі ретінде какао майын толығымен ауыстырды. 2 - кестеде МФ XI және жетекші шетелдік фармакопеялардағы келтірілген суппозиторийлердің негіздері ұсынылған. Кесте 2 - Әртүрлі фармакопеялар ұсынған суппозиторийлердің негіздері
Суппозиторийлер негізі физикалық коллоидтық химия тұрғысынан дисперсиялық ортадан тұратын дисперстік жүйелер және дисперсті фаза ретінде қарастырылады және оның дәрілік заттар рөлінде. Дәрілік заттардың қасиеттеріне қарай суппозиторийлер әртүрлі дисперстік және біртекті жүйелер дәрілік зат негізде еріген кезде түзіледі.Дәрілік заттарды енгізу жағдайында гетерогенді жүйелер эмульсия немесе суспензия негізі қалыптасады. Суппозиторийлердің құрылымында, басқа дәрілік формалардағы сияқты, негізгі (дәрілік заттар) және көмекші заттарды ажыратылады. Суппозиторийлердің құрамдас бөліктері көмекші заттардың ең көп бөлігі (90%-дан астамы), сондай-ақ суппозиторийдің өзінде, суппозиторий негізі -тасымалдаушы болып табылады. Суппозиторийлердің емдік әсері оңтайлы құрылымдық – механикалық және тиісті реологиялық қасиеттерді қамтамасыз ететін және ең маңыздыларының бірі болып табылатын дәрі-дәрмектер мен тасымалдаушы негіздердің кешенді әсерін есептеу дисперсті жүйелердің беріктігін анықтайтын сипаттамалар. Суппозиторийдің көп бөлігін құрайтын негіз белгілі бір физикалық химиялық қасиеттерге ие және биожетімділікке айтарлықтай әсер етеді, дәрілік заттар, емдік әсері, ингредиенттердің біркелкі таралуы, мөлшерлеу дәлдігі және т.б.[13]. Халықаралық фармацевтикалық нарықта көмірсутек тізбегінің ұзындығымен ерекшеленетін белгілі сауда маркаларымен әртүрлі сипаттағы суппозиторийлік негіздер қаныққан қышқылдар, глицеридтердің қатынасы және осыған байланысты белгілі бір қасиеттермен сипатталады. Әр суппозиторий негізіне тән ерекшеліктерді білу олардың технологиялық зерттеулер жүргізу және дәрі-дәрмектерді дайындау кезінде маңызды. Суппозиторий негіздеріне қойылатын талаптарды 2-ге бөлуге болады. Топтар: биофармацевтикалық және технологиялық. Суппозиторийлік негіздерге қойылатын талаптар биофармацевтикалық талаптар: - негіздің балқу немесе еру температурасы адам денесінің температурасынан 37°С жоғары емес жақын болуы керек; - негіз физиологиялық тұрғыдан бейтарап болуы керек (тітіркендірмеу керек шырышты және басқа жағымсыз әсерлерді тудырмауы); - негіз химиялық тұрғыдан бейтарап болуы керек (өзара әрекеттеспеу керек негізге енгізілетін дәрілік заттармен); - негіз дәрілік заттардың босатылуға және терапиялық әсерге кедергі келтірмеуі керек. Технологиялық талаптарға сәйкес негіздер: - суппозиторийлерді дайындау және сақтау процесте химиялық және физикалық тұрақтылықты қамтамасыз ету; - қажетті заттарды оңай қалыптастыру және енгізу кезіндегі қаттылық сақтау қабілетіне ие болу; - ерітінділер судың қажетті мөлшерін эмульсиялау қабілетіне ие болу; - икемділіктің белгілі бір құрылымдық-механикалық өлшемдеріне ие болу, тұтқырлық, деформация және т. б.; - қысқа аралықта жұмсарту сатысы жоқ температурада балқу температурасына ие болу; - тез қататын, технологиялық оңай, қалыптастыру оңай, құйылатын, пресстелетін болуы керек[14]; Суппозиторийлерде белсенді субстанциялар мен негіздегі заттар біртұтас жүйені құрайды. Суппозиторийлердің барлық компоненттері ректалды қолдану кезінде осы дәрілік түрдің тиімділігіне әсер етеді. Компоненттердің химиялық және физикалық қасиеттеріндегі кез-келген өзгерістер осы жүйеге әсер етеді. Осы себепті әмбебап суппозиторий массасы жоқ. Тек оны ескере отырып, негізді дұрыс таңдау меншікті қасиеттері және белсенді затпен әрекеттесуі суппозиторийлерден максималды әсерге қол жеткізуге мүмкіндік береді. Жалпы алғанда, қазіргі фармацевтика өнеркәсібінде табиғи, жартылай синтетикалық және синтетикалық шыққан 100-ден астам суппозиторийлік негіздер бар. Суппозиторийлер үшін осындай кең ассортимент, олардың физика-химиялық қасиеттерінің әртүрлілігі олардың бірыңғай жіктелуін құру қиындық тудырады [15]. Фармацевтикалық тәжірибеде қолдалынатын суппозиторий негіздері 3 топқа бөлінеді: липофильды, гидрофильді және дефильді. Липофильді негіздер: - какао майы - гидрогенделген майлар (мақта, пальмаядр, жержаңғақ, күнбағыс майлары) - пальма ядросының негізіндегі және А типті пластифицирленген саломас (гидрожир) негізіндегі кондитерлік қатты май (100%) - суппозиторийлер үшін май негізі - бутирол Липофильді негіздер - майлар, май тәрізді заттар және олардың эмульгаторлармен және табиғи көмірсутектері бар балқымалар жатады. Липофильді негіздің тұрақтылығын арттыру және қышқылдығын тежеу үшін антиоксиданттар қолданылады: бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, галлон қышқылының пропилді эфирі, аскорбинпальмитат және олардың комбинациялары, және де, олардың синергирлейтін заттармен – лимон, этилендиаминтетрауксусты қышқылдар және т.б. қоспасы мүмкін болады [16]. Какао майын негізгі классикалық негіз ретінде қолданылады. Какао майы (Oleum Cacao seu Butyrum Cacao) - шоколад ағашының тұқымынан алынатын тығыз консистенциялы өсімдік майы. Какао майының құрамында эмульгаторлар жоқ, сондықтан сұйықтықтың айтарлықтай мөлшерін сіңірмейді. Бірақ қажет болған жағдайда Tвин-61 қосуға болады, 5% -дан 10% -ға дейін, ол қоңыр, балауыз, қатты, иондық емес беттік белсенді зат болып табылады. Оны енгізу какао майының су сіңіру қабілетінің жоғарылауын қамтамасыз етеді, дегенмен иондық емес беттік белсенді заттардың қосылуы суппозиторийлердің сақтау кезінде тұрақсыздығына әкеледі [17]. Какао майының маңызды кемшіліктерінің бірі оны енгізу нүктесіне кейбір жағымсыз әсерлері болып табылады. Атап айтқанда, суппозиторийлердің құрамына хлоралгидратты, фенолды немесе тимолды енгізу кезінде какао майының балқу температурасының төмендеуі байқалады. Мұны 4% - 6% ақ балауыз немесе 18% -дан 28% цетил эфирі балауызын қосу арқылы түзетуге болады. Бірақ олардың санын дәл есептеу қажет [18]. Дегенмен, какао майының бірқатар нақты артықшылықтары бар, атап айтқанда, ол сезімтал теріні тітіркендірмейтін жұмсақ негіз болып табылады. Мембраналық тін, қажетті жабдық болмаған жағдайда оңай қол жетімді және қолдануға оңай суппозиторийлер [19]. Химиялық тұрғыдан алғанда, какао майы - бұл қанықпаған май қышқылының бір молекуласы (олеин, лаурин, линол) және қаныққан екі молекула (пальмитикалық және стеарин) бар триглицерид. Мұндай химиялық құрам әртүрлі физикалық қасиеттері бар, мысалы, әртүрлі балқу температурасы бар осы негіздің полиморфты модификацияларын түсіндіреді. Әдетте какао майының балқу температурасы 30-34°C құрайды. Бөлме температурасында какао майы - какао иісі мен жағымды дәмі бар ашық сары түсті болып келеді. Егер рецептте негіз көрсетілмесе, какао майын қолдану керек. Себебі, какао майы дәрілік заттармен жақсы араласатын, пластикалық суппозиторийлік массалар беретін ең бейтарап негіз болып табылады. Какао майының артықшылығы - қызған кезде ол жұмсарту сатысын айналып өтіп, бірден сұйықтық күй түзеді, бұл суппозиторийлерді шығару әдісі үшін өте маңызды. Какао майының кемшіліктері: ерігеннен кейін пайда болатын полиморфизм, балқу температурасы 23-24°C дейін, ал қату температурасы 17-18°C дейін төмендейді, бұл суппозиторийлердің пайда болуына қиындық тудырады. Осыған байланысты какао майы таза түрінде тек суппозиторийлерді қолмен қалыптастыру үшін қолданылады; ыстық ауа райында қолдану тиімсіз және өнім қымбатқа түседі. Жапон даршын майы (Oleum Cіnnamonі peduncularі) - жапон даршын жемістерінен алынған қатты май. Балқу температурасы 34-35°C. Бөлме температурасында ол қатты консистенцияға ие, сарғыш-ақ түсті, әлсіз хош иісті иісі бар. Какао майын алмастырғыш зат ретінде кең қолданылады. Ең алғаш рет 1934 жылы А.Т.Босин 4% парафин қосылған гидрогенизацияланған майлардың балқымасын алып, оны бутирол деп атады. Бутирол-бұл гидрогенделген майлар мен парафиннің қоспасы. Қазіргі уақытта құрамында 50% гидрогенделген май, 20% парафин және 30% какао майы бар. Құю әдісімен суппозиторийлерді алу үшін суппозиторий негізі ретінде пальмаядр негізінде және А типті гидратталған күнбағыс майы (саломас) негізінде қатты майды қолдануға болады, оның құрамында 100% қатты май бар және оны балалар суппозиторийлерін өндіруде қолдануға болады. Гидратталған майлардан басқа, олардың термиялық фракциялау өнімдерін қолдануға болады, яғни оңтайлы балқу температурасы бар глицеридтердің тар фракцияларының температуралық белгілері бойынша оқшаулау. Мысал ретінде себувинол, ол балқу температурасы 36-37°C болатын ірі қара майының бөлігі болып табылады. 1968 жылы Ажгихин И.С. негіз ретінде пальмаядр майы мен сиыр майы гидрогенизаттарының ацетон еритін фракцияларын ұсынды. Оларға көбінесе Т-2 эмульгаторы және 5 немесе 10 % пропиленгликольмоностеарат; 0,5% қант глицериді 0,5% сахароза дистеараты қосылады. Гидрогенделген майлар, олардың термиялық фракциялау өнімдері және ацетон еритін фракциялар сияқты негіздерді қалыптарға құю арқылы суппозиторийлерді жасау үшін пайдалануға болады[20]. Гидрофильді негіздер: желатинді-глицеринді, сабынды-глицеринді, полиэтиленоксиді(ПЭО). Желатинглицерин (Massae gelatinosa) негізі. Оның ресми жазылым құрамында желатиннің 1 бөлігі, судың 2 бөлігі, глицериннің 5 бөлігі (шамамен 12,5% желатин) кіреді. Негізді дайындау желатин ерітіндісі технологиясының ерекшеліктерін ескере отырып жүзеге асырылады. Ол негізінен вагинальды суппозиторийлерге құю әдісімен қолданылады. Негізді дайындау мақсатында алдымен майдаланған желатинді бөлме температурасында сумен араластырып, 30-40 минутқа ісіну процесі жүргенге дейін қалдырамыз. Уақыт өткен соң мөлшерленген глицирин қоспасын қосып, біртекті масса шыққанға дейін қыздырамыз. Дайын негізден 8,0г алынуы қажет. Желатиндіглицеринді негіздердің кемшіліктері бар. Механикалық беріктік қасиетке ие болмаған соң, вагинальды суппозиторийлер жасау үшін қолданылады. Негіз қышқылдармен, негіздермен, сілтілермен және бырыстырғыш құралдармен сыйымсыз. Желатин ауыр металл тұздарымен ерімейтін өнім түзеді және сақтағанда микроорганизмдердің көбеюіне қолайлы орта болғандықтан, тез көгеріп, кебеды. Дәрілік заттар осы негізден оңай сіңеді, алайда негіз физиологиялық жағынан да, микробтық контаминацияға да қатысты тұрақты емес. Сабын - глицерин негізі бұл лактивті әсері бар дәрілік зат. Глицерин суппозиторийлерінің официалды рецептісі мыналарды қамтиды: Глицерин 60,0 г,натрий карбонаты кристалды 2,6 г, стеарин қышқылы 5,0 г. Кристалды натрий карбонаты стеарин қышқылымен әрекеттескенде көмірқышқыл газы шығарылады, ал натрий стеараты – лактивті әсері бар сабын пайда болады. Бір глицерин шамында 3,0 г глицерин және 0,27 г натрий стеараты бар. Полиэтиленоксидті негіздер. Полиэтиленоксидтер-су мен калий гидроксидінің қатысуымен этиленгликольді немесе этилен оксидін полимерлеу арқылы алынған синтетикалық заттар. Полимерлеу дәрежесіне байланысты олар әртүрлі қажетті құрылымдық-механикалық сипаттамаларға ие болуы мүмкін. Деректер негіздері пайдаланылуы мүмкін дайындау үшін суппозиторды негіздермен араластырады, сондай-ақ үлкен диаметрлі. Бұл негіздің кемшілігі - осмотикалық белсенділікпен ол тік ішектің шырышты қабығының сусыздануын және тітіркенуін тудырады[21]. Гидрофильді негіздер липофилге қарағанда тік ішекте ериді, олар ериді, содан кейін дәрілік заттарды шығарады. Дифильді негіздер – ланол, витепсол, лапис лазули. Дифильді негіздер - бұл эмульгаторлары бар гидрофильді және липофильді негіздердің қорытпалары, сондықтан олар сол және басқа негіздердің жағымды қасиеттерінің кешеніне ие. Кейбір жағдайларда бұл қорытпалар жеке компоненттердің кемшіліктерін азайтады немесе жоққа шығарады. Ланол - сперматозоид майының жоғары молекулалық спирттері бар фтал қышқылының эфирі (цетил және т.б.). Ланол - суппозиторийлерді құю әдісімен дайындау үшін қолданылатын ланол қышқылының бөлігі. Ланол негізі (балқу температурасы 35,5-37,5°C): Балқытылған ланолден 60,0 - 80,0 % гидромайдан 20,0-10,0% парафиннен 20,0 -10,0% тұрады. Витепсол - эмульгатор ретінде 1% лаурин моноглицеридін немесе стеарин қышқылын қосып лаурин немесе стеарин қышқылының триглицериді. Балқу температурасы 33-35°C. Витепсол физикалық және химиялық қасиеттерімен ерекшеленетін әртүрлі H, W, S, E топтарында болады. Бұл май әр түрлі типтерге ие (H, W, S, E ), әр түрдің ішінде бірнеше маркалар бар (H 15, H 19, W 35, W 45, S 55), бұл физикал- химиялық касиеттері бойынша негіздерді оңтайлы таңдауға мүмкіндік береді. Витепсол Н сыртқы түрі бойынша сынғыш, қатты, гидроксил саны аз. Витепсол W – жұмсақ, серпімді, гидроксил саны жоғары. Витепсол S және E кластарында эмульгатор мен арнайы балауыздары бар, түрлі сипаттағы дәрілік заттарды енгізудің қарапайымдылығын қамтамасыз етеді. Суппозиторийлерді құю әдісімен жасау үшін қолданылады. Сонымен қатар, дифильді негіздерге эмульгатор қоспалары бар гидроегилизацияланған майлар жатады. Бұл ретте эмульгаторларды енгізу негіздердің құрылымдық - механикалық қасиеттерін жақсартады, сұйықтықтардың едәуір көлемін инкорпорациялауды жеңілдетеді және дәрілік заттардың суппозиторийлерден босатылуын тездетеді. Негіздердің осы тобы ретінде Т-2 эмульгаторы қосылған мақта, пальмаядр, күнбағыс және басқа да өсімдік майларының гидрогенизаттары қолданылады. Барлық дифильді негіздер суппозиторийлерді құю әдісімен жасау үшін қолданылады. Олар оң құрылымдық - механикалық қасиеттерімен және сақтау тұрақтылығымен сипатталады. ЕФ суппозиторий құрамындағы дәрілік заттар сапасын екі жалпы фармакопеялық мақала регламенттейді: «ректальды қолдануға арналған дәрілік заттар» мен «Вагинальды қолдануға арналған дәрілік заттар» [16, б. 293-295]. Суппозиторий сапасын бақылау келесі көрсеткіштер арқылы жүргізіледі [17, б. 116; 18, б. 496]: - сипаттамасы; - идентификациясы; - құрамы; - орташа массасы мен масса біркелкілігі; - құрамының біркелкілігі ; - балқу температурасы; - толық деформация уақыты; - еруі; - бөгде қоспалар; - микробиологиялық тазалығы; - сандық анықтамасы. Ректальды және вагинальды қолдануға арналған дәрілік заттарда қажеттілігі болған жағдайда қышқылдылығын, қышқылдану сандары мен бөлшектерінің көлемін бақылайды. Ректальды және вагинальды қолдануға арналған дәрілік заттарды қажеттілігі болған жағдайда қышқылдылығын, қышқылдану сандары мен бөлшектерінің көлемін бақылайды. Суппозиторийлердің біркелкілігін көлденең кескінде визуальды анықтайды. Кескінде бүршіктер болмауы тиіс, ауа серіппе немесе ойықтардың болуына рұқсат етіледі. Орташа массадан ауытқу ± 5% жоғары болмауы тиіс. Орташа салмағын анықтау, «Дәрілік затты мөлшерлеу бірлігі үшін салмақтың біркелкілігі» ЕФ мақаласында көрсетілгенге сәйкес болуы тиіс. Ректальды дәрілік заттарда әсер етуші заттардың құрамының біркелкілігін анықтау жеке мақалада көрсетілуі тиіс, басқа ескертулер болмаған жағдайда «Әсер етуші заттар құрамының біркелкілігі» ЕФ талаптарын сақтау тиіс. Липофильді негізде жасалған суппозиторийлер үшін, балқу температурасын анықтайды, ол жеке мақалаларда ескертулер болмаса, 37°С жоғары болмауы тиіс. Суппозиторийлер үшін толық деформация уақытын анықтайды, басқа ескертулер болмаса, ол 15 минуттан көп болмауы тиіс. Гифрофильді негізде жасалған суппозиторийлер үшін еру уақытын температурасы (37±1)°С 50 мл суы бар, сыйымдылығы 100 мл ыдыста жүргізіледі. Ыдысты әрбір 5 минут сайын, еруге дейін сынама мен 31 сұйықтықтың айналмалы қозғалыста болуы үшін шайқайды. Еру уақыты 60 минуттан көп болуы тиіс. Анықталатын заттардың сандық құрамы граммен, миллиграммен немесе бір суппозиторийдегі әсер ету бірлігімен немесе пайызбен көрсетіледі. Қарастырылған материал Қазақстан Республикасының Мемлекеттік Фармакопеясы «Ректальды қолдануға арналған дәрілік заттар», «Вагинальды қолдануға арналған дәрілік заттар» жалпы фармакопеялық мақалалар бөлігінің негізіне салынған [22]. Суппозиторий түрінде дәрілік заттарды қолданудың кең мүмкіндіктері соңғы жылдары барлық елде оларға деген сұранысты арттырды. Қазіргі таңда ҚР фармацевтикалық нарығында суппозиторий номенклатурасын кеңейту мен өндірістік шығарылымын арттыру тенденциясы байқалуда, бұл иньекциялық дәрі түрлерін ректальды дәрі түрлеріне алмастырумен байланысты болуы мүмкін [23]. Кейбір жетілдірілген технологиялық ерекшеліктерімен ректальды суппозиторийлер елеулі ғылыми – тәжірибелік қызығушылық тудырады [24]. 2.2 Қазіргі уақыттағы суппозиторий негіздерінің ассортиментін зерттеу Ректальды дәрілік заттардың әсер етуі жергілікті жүйелі түрде жүзеге асады. Қазіргі уақытта шетелдік фармакопеяда ректальді суппозиториймен қатар тік ішек капсулалар, ерітінділер, эмульсия мен суспензиялар, ұнтақтармен таблеткалар, ректальды ерітінділер, ректальды көбік пен тампондар, жұмсақ дәрілік нысандар қолданысқа ие. Суппозиторийлер гетерогенді дисперсті жүйелер болып табылады, мұнда дисперсті орта – негіз, ал дисперсті фаза – қатты және сұйық заттардан тұратын көмекші заттар. Суппозиторийлердің емдік әсері барлық дәрілік түрлер сияқты, кез-келген басқа леариялық форма түрінде фармацевтикалық субстанциядан және тасымалдаушы негіз кешен әрекеті бойынша жүзеге асырылады. Суппозиторийлердің көп бөлігін құрайтын негіздің физика-химилық қасиеттері биожетімділігі, ингредиенттерді бөлгенде біркелкілігі, мөлшерлеу дәлдігі. Имхаузен негізі эстаринум – лаурин мен миристиннің, пальмитин мен стеарин қышқылдарынның триглицеридтер қорытпасынан тұрады. Қышқылдарды кокос және пальма жаңғағының майларын сабындау арқылы алынады. Физика - химиялық қасиеттер мен құрамы бойынша А, В, С, Д, Е ,Т типтегі негіз деп қарастырады. Имхаузен негізінің иісі мен дәмі жоқ, ақ түсті, дене температурасын да балқиды, баяу ыдырайды, табиғи майларға қарағанда түссіз және сары сұйықтыққа айналады, какао майына қарағанда сынғыш. Полиморфты модификациялар қалыптаспайды, сулы ерітінділерді жақсы эмульгирлейді, тез қатаяды. Липофильді негіздерге «Суппоцир» негізі жатады, бұны «Гатфоссе» француз компаниясы өндіреді. Бұл негіздің химиялық қасиеттері бойынша ерекшеленетін А, В, С, Д, Н түрлері бар. Д типті Суппоцир негіздері жоғары нүктеде балқумен сипатталады, 42 мен 45°С температуралық зона аралықта, ал төменгі нүктелік балқумен суппоцир Н, 32-ден 36,5°С температуралық аралықта орналасады. Балқу температурасы 34 – 38°С бұл суппоцир А типі. Новато негізі қатты моно-, ди- және қаныққан май қышқылдарының триглицеридтері. Новато маркаларының түрлеріне байланысты балқу температурасы 31 - 40°С дейінгі аралықта. Массупол – бұл эфир, лаурин қышқылының эфирі мен аз мөлшерде стеарин қышқылы мен глицерин моноэфирі бар. Оның балқу температурасы 34-35°С, ал қату температурасы 32,5°С. Бұл ақ түсті, иіссіз, бөлме температурасында массасы қатты күйде болады[24]. Эстар және Суповайс этерификация жолымен алынады. Физика- химиялық қасиеттері, балқу температурасы бойынша бірнеше түрлерін типтерін шығарады. АҚШ фармакопеясында Fattibase және Weecobee суппозиторийлік негіздер ұсынылған. Fattibase және Weecobee негіздер суппозиторийлерді дәріханалық және құю әдісі бойынша қолдану ұсынылады. Weecobee-дің жаңа маркалары балқу температурасы бойынша М, S, R, W шығарылған. Supposibase – полиэтиленгликоль мен өсімдік майының араластырумен алынған негіз. Бірқатар суппозиторийлерді өндіретін өндірушілер кондитерлік майды «СолПро кондитерлік ұйым шоколад және конфеттерді шығаратын арнайы майы» деп атайды. Кондитерлік май негізінде жасалынған пластифицирленген саломас маргариндер мен арнайы мақсаттағы майларды өндіру үшін қолданылады. Физико-химиялық қасиеттері бойынша «СолПро» май пішін түзуге қабілетті емес, егер де суппозиторийлерді өндіру кезінде парафин қосу арқылы оның қаттылығын жоғарылата аламыз. Эксперименттік нәтижелер көрсеткендей суппозитоийлерді метилурацилмен дайындалған кезде 12-15°С температурада 18 ай сақтағанда, өнімнің түрі бұзылып, жағымсыз иіс пайда болаған және емдік мақсатта қолдану мүмкін болмаған[25] . Кесте – 3 Суппозиторийлер негіздеріне салыстырмалы талдау
3 – кестенің жалғасы
Суппозитоийлердің өндірісінде белгілі бір негізді пайдалану кезінде тасмалдаушы негіздің құнын көрсететін экономикалық аспект маңызды рөл атқарады. Яғни суппозиторийді өндіру барысында негіз бен көмекші заттардың қолжетімді және хорының мол болғаны тиімді. Осыған байланысты әртүрлі типтегі суппозиторийлердің негіздерінің құнын есептеу арқылы бағалауды жүргізу орынды деп, 4 - кестеде ұсынылды. Кесте 4 – Суппозиторийлер үшін кейбір негіздердің бағасы
4 – кестеден көріп отырғанымыздай, қатты май ең арзан, суппозитрийлерді өндіру барысында қаржылық шығындарды азайтатын және таңдау обьектісіне айналдырады. Қатты майдың нормативтік сапа талаптарын шетелдік фармакопеялардың сапа талаптарымен үйлестіру негізгі маңызы мәселелердің бірі. 2.3 Суппозитоийлердің орау әдістері және қаптама материалдарының қасиеттері. Қаптаманың ең басты міндеті – дәрілік түрді сыртқы факторлардың әсерінен температура, салыстырмалы ылғалдылық, жарық және механикалық қысымнан қорғау. Сонымен қатар қаптама материалы барлық техникалық талаптарға сай болуы қажет. Орауыш материалдар келесі қасиеттері бойынша айырмашылықтары бар: Механикалық қасиеттері: созылу күші, соққы тұтқырлығы, сығымдану кезінде созылу күшінің беріктігі. Жылулық қасиеттері: жылу кедергісі, жылу өткізгіштігі, жылудың жайылуы, ұзақ жылу жүктемесі, суыққа төзімділігі. Химиялық қасиеттері: спирттерге, хош иістерге, майларға, этерифицирленген майларға қатысты тұрақтылығы. Физикалық қасиеттері: жарыққа, газ бен будың өткізгіштігі, гигроскопялығы, иістерді өткізбеушілігі, бейтарап иіс пен дәм, дәнекерлеу, штамптау мүмкіндігі, тасымалдау кезінде тұрақтылығы. Фармацевтикалық өндірісте суппозиторийлерді орауға арналған пластикалық пленкалардың әртүрлі түрлері қолданылады, мысалы поливинилхлоридті(ПВХ), полиэтиленді(ПЭ), полипропиленді(ПП), және де өзге де термоформаланатын материалдар және олардың көптеген комбинациялары ((ПВХ/РЕ), (ІІВХ/ПВХ/РЕ)), сондай – ақ ламинатталған түрлері алюминий фольгадан жасалған. Алюминий фольганың қалыңдығы 70 – 100 мкм, ал пластикалық пленкалардың қалыңдығы әр түрлі болады 100-ден 300 мкм-ге дейін. Ылғалға сезімтал суппозиторийлер үшін қалыңдығы 25-тен 50 мкм-ге дейінгі ПВХ жабылған, ал үлбірі поливинилиденхлорид ПВДХ орауыш материалын қолданылады. Синтетикалық полимерлермен ламинатталған алюминий фольга қасиеттеріне байланысты жан-жақты қолданысқа ие: жарық өткізбейтіндігі, жылу өткізбейтіндігі және қалыптауға икемділігі. Алюминийдің тиімді қасиеттері және синтетикалық ламинатталған полимерлі алюминий фольга суппозиторийлерге арналған орауыш материалдарының ең танымалы, сонымен қатар ол толықтырғыш, әрі штамптау мүмкіндігінің оңайлығы. Қоршаған орта факторларының әсерінен химиялық өзара әрекеттесулер яғни гидролитикалық және тотығу процестері пайда болады. Тотығу процесі кезінде жарықтың толқын ұзындығы (350 – 450 нм) катализатор ретінде әрекет етеді. Көп қабатты алюминий фольга жарықтан толық қорғануға қол жеткізеді. Целофан және полиамид гигроскопиялық қасиеттерге ие, яғни газды өткізіп, пленкалар ісінеді. Сондықтан, қәзіргі уақытта целофан суппозиторийлерді орауыш материалы ретінде қолданылмайды. Қаптама ретінде талапқа сай пленканы таңдаған да сыртқы әсерлерге назар аудару керек, бұл суппозиторийлердің сапасына әсер етуі мүмкін, орау материалы өзара әрекеттесуді қамтиды. Сонымен қатар этерефицирленген май, камфора, хлоралгидрат, гуаиазулен дәрілік формадағы заттардың диффузиясы суппозиторлерді орауға арналған пленкалардың қасиеттерін өзгертулері мүмкін. Суппозиторий негізімен байланыста ісіну мүмкін екенін Гузев К.В. зерттеулерінде 13-цис-ретиной қышқылы және ретинол пальмитаты бар суппозиторий орауыш материалдарында көрсетілген. Оңтайлы қаптаманы таңдау барысында назарға алыну керек сипаттамалар орама материалдарының сапа көрсеткіштер құжаттарында және зерттеуге арналған сақтау кезіндегі дәрілік форманың тұрақтық сынақ нәтижелерінде көрсетіледі. 3.Суппозиторийлерді дайындау технологиясы 3.1 Өнеркәсіптік өндірісте суппозиторийлерді алудың негізгі әдістерінің технологиялық процесі және артықшылықтарымен кемшіліктері. Суппозиторийлерді алудың үш әдісі бар: - қолмен қолмен илеу әдісі; - қалыптарға құю әдісі ; - пресстеу әдісі . Фармация тәжірибесінде алғашқы екеуі дәріхана жағдайында кең қолданыс тапқан. Суппозиторийлердің негізін таңдау көбінесе осы дәрілік формаларды өндіру әдісіне байланысты. Сонымен, суппозиторийлерді алу үшін қолмен илемдеу әдісі кезінде какао майын пайдаланады; қалыпқа құю әдісімен суппозиторийлерді кез-келген негізді (какао майынан басқа) қолдана отырып дайындауға болады, престеу - көбінесе бутирол негізді қосу арқылы дайындалады[26]. Қолмен илеу әдісі. Қолмен илеу әдісімен суппозиторийлерді дайындай барысында арнайы техниканы қажет етпейді. Бұл әдіс дәрілік зат негізде біркелкі таралуын қамтамасыз етеді[27]. Суппозиторийлерді дайындаудың бұл әдісі экономикалық жағынан тиімді емес, себебі механизацияның жоқтығы көп қол еңбегін қажет етеді, гигиеналық жағынан таза емес, дайын болған препараттар көбіне сыртқы түрі бойынша біршама айырмашылықтар болады. Дайындау сатылары: - дәрілік заттарды және негізді дайындау; - суппозиторийлік массаны дайындау (дәрілік заттар және негіз қоспасын алу); - массаны біркелкі дозалау; - суппозиторийлерді қалыпқа орналастыру; - орамдау мен безендіру. 1-ші саты. Негізді дайындау: какао майын үгіткіш көмегімен майдалау. 2-ші саты. Майдаланған негізбен келіде дәрілік заттардың қасиеттеріне мен көлеміне байланысты араластырады. Дәрілік заттар мен негізді біртекті пластикалық қоспа түзелгенше илейді, ол келі қабырғасына жабыспауы керек. Алынған қоспаны целлюлоид қалақша көмегімен жинақтайды, түйіндейді салмағын дәл өлшеп, рецептінің кері бетінде көрсетеді, шыны пластинаға алмастырып салады[28]. 3-ші саты. Пергамент қағазбен оралған ағаш көмегімен цилиндр немесе төрт бұрышты серіппе дайындайды. Осы серіппе пилюля машинасының кескіші көмегімен жеке-жеке порцияға бөлінеді. 4-ші саты. Суппозиторийлік массаның әр порциясына пилюля машинасының ағаш таяқшасы көмегімен шарик формасы беріледі, содан соң шариктерге конусті, цилиндрлі, торпеда тәрізді пішіндер беріледі. 5-ші саты. Осындай әдіспен дайындалған әр суппозиторийді балауыздалған капсулаға жеке-жеке орамдайды. Безендіреді. Өнеркәсіптік өндірісте суппозиторийлерді алудың негізгі әдісі қалыптарға құю болып табылады. Қалыпқа құю әдісі басқа әдістерге қарағанда әр түрлі негіздермен бірдей формалы суппозиторийлер дайындауға мүмкіндік береді. Дайындау процесі едәуір жылдам жүреді, суппозитоийлердің сыртқы пішіндері біркелкі және тартымды көрінеді. Бұл әдістің негізгі кемшілігі ретінде қату кезінде қоспаның біркелкілігінің бұзылу процесі болып табылады. Қалыптың ұяшықтарының саны 30, 50, 200 және одан да көп, ал сиымдылығы 1,0; 1,5; 2,0; 3,0 және 4,0 см3 болады. Қалыптың ұяшықтарын, егер негіз гидрофобты жағдайда болса сабынды спиртпен, гидрофилді болған кезде вазелин майымен малынған мақта тампонымен сүртеді. Жиналған қалыпты тоңазытқышқа 30-40 минут салқындатып, кейін дайын жартылай суыған (қату температурасына жақын) массаны құяды.Тоңазытқышта салып салқындатуға қалдырады. Уақыт өткен соң мұздап қатқан суппозиторийлерді қалыптың екі бөлігін ажыратып, әр суппозиторийді орамдайды. Суппозиторийлерді қалыпқа құю әдісімен дайындаудың ерекшелігі, негізді есептеу кезінде: қалыптың ұяшығының көлемін, яғни 1 ұяшықтағы негіз салмағын; майлы негіздің салыстырмалы тығыздығын 0,95 г/см3, желатин-глицерин негізінің тығыздығын - 1,15 г/см3; орынбасу коэффециентін Еж ескереді. Орынбасу коэффициенті-тығыздығы 0,95г/см3 болатын (какао майының тығыздығы) 1 г майлы негіздің орынын басатын дәрілік заттың мөлшерін көрсетеді. Сонымен қатар кері орын басу коэффециентін (1/Еж) қолдануға болады, 1 г дәрілік заттың орнын басатын майлы негіздің мөлшерін көрсетеді. Іс жүзінде кері орын басу коэффициентін қолданған қолайлы[29]. Сызбанұсқа 5 Механикалық жоғалту Механикалық жоғалту Механикалық жоғалту Қоймаға 1 – Өндірісте суппозиторийлерді қалыпқа құю әдісі бойынша алудың технологиялық процесі ВР 1.1 Ауаны дайындау ВР 1 Өндірісте санитарлық дайындық ВР 1.2 Өндіріс орынын дайындау ВР 1.3 Технологиялық жабдықтарды дайындау ВР 1.4 Техникалық киім мен персоналдарды дайындау
ТП 2.1 Негізді және көмекші заттарды дайындау ТП 2 Шикізатты дайындау Механикалық жоғалту ТП 3.1 Масса суппозиторий компоненттерін араластыру ТП 3 Суппозиторий массасын дайындау ТП 3.2 Суппозиторий массасының біртектілігі ТП 4.1 Суппозиторий массасын құю ТП 4 Суппозиторийлерді қалыпқа салу ТП 4.2 Суппозиторийлерді салқындату 1
-сызбанұсқа жалғасы УМО 5.1 Дайын өнімді дайындау УМО 5 Өнімді орау мен таңбалау УМО 5.2 Дайын өнімді таңбалау Дайын өнімді карантиндік сақтау
Өндірісте қалыпқа құю әдісі бойынша суппозиторийлерді өндірудің технологиялық процесі Технологиялық процестің келесі кезеңдерден тұрады: БП 1. Өндірістің санитарлық дайындығы ТП 2. Шикізатты дайындау ТП 3. Суппозиторий массасын дайындау ТП 4. Суппозиторийлердің түзілуі УМО 5. Дайын өнімді таңбалау, орау БП 1. ӨНДІРІСТІ САНИТАРЛЫҚ ДАЙЫНДАУ ВР 1.1. Ауа дайындау Дайындау стандартты процедуралар жұмыс режиміне сәйкес жүзеге асырылады. Желдету ауасы төмендегілерге сәйкес болуы керек талаптар: - температура: (22±2) °C; - үй-жайдың салыстырмалы ылғалдылығы 30-дан 60% дейін; - 1 м3-дегі тірі микроорганизмдердің мөлшері таза ауада 200 КФБ/м3 аспайды; - жұмыс күйіндегі механикалық бөлшектердің құрамы стандартталмаған. Кондиционер жүйесі келесі функцияларды орындауы керек: - климат параметрлерін автоматты түрде реттеу (температура және салыстырмалы ылғалдылық) барынша персоналға технологиялық процесс пен қызмет көрсету үшін қолайлы жағдайлар; - ауаны тазартудың тиісті дәрежесін қамтамасыз ету микроорганизмдер мен механикалық бөлшектер; - таза бөлмелерде оң дифференциалды 10-нан 30 Па-ға дейін (0,0001-ден 0,0003 кгс/см2-ге дейін) қысымды сақтау; Ауаны дайындау қондырғыларда орталық кондиционерлерде жүргізіледі. онда: бір сатылы немесе екі сатылы ауаны сүзу; сұйықтық контурымен жылуды қалпына келтіру; қоршаған ортадан таза ауаны араластыру және айналмалы ауа; ауаны жылыту; ауаны салқындату; ауаның ылғалдылығын жою; иілген арқасы бар желдеткіш арқылы берілетін ауаны беру жүздер. Дайындалған жылу мен ылғалдылық бойынша жабдықтау тазалық дәрежесі D бөлмелеріндегі ауа қондырғылармен қамтамасыз етілуі керек кондиционерлеу. Ауа өңдеу жүйесін ай сайын тексеру керек. HEPA сүзгілерінің EU 13 класын өзгерту және ауаны баптау жүйесін санитарлық тазалау жыл сайын жасалуы керек. Аэрозоль бөлшектерінің концентрациясын таза бөлмелердің ауасын 12 айда бір рет тексеріп тұру керек. ГОСТ Р ISO 14644-2-2001, 2-бөлім (КТ1) талаптарына сәйкес. БП 1.2; 1.3.Өндіріс орындарын дайындау және жабдық. Жабдықтарды 3% сутегі асқын тотығы ерітіндісімен жуылады және дезинфекцияланады, содан кейін сумен шайылады. Жабдықтың әрекет етуін тексеріңіз.Өндірістік үй-жайларды дымқыл тазалау күнделікті жүргізіледі, ұяшықтарды, қабырғаларды, есіктерді, терезелерді, желдету арналарын аптасына кемінде бір рет 0,5% жуғыш зат қосылған 3% сутегі асқын тотығы ерітіндісімен суланған шүберекпен сүртіңіз. Едендерді дезинфекциялау үшін 6% сутегі асқын тотығы ерітіндісі қолданылады. Жалпы тазалау жүргізілді 1 айына бір рет. Өндіріс орындары жабдықталуы керек. Стационарлық немесе портативті бактерицидтік шамдар. Бактерицидтік шамдар үй-жайлар, үй-жайлардағы қоршаулардың беті (қабырғалар, еден, төбелер) және сонымен қатар заттар (орау, жабдық және т.б.) өнеркәсіптік ауаны дезинфекциялау үшін қолданылады. БП 1.4 Технологиялық киім мен персоналды дайындау. Технологиялық процестер үшін стерильді жинақ технологиялық киім (комбинезон немесе күрте, шалбар, қалпақ немесе медициналық қалпақ). Жұмыстың барлық түрі стерильді қолғапта орындалады. Маскаларды немесе респираторларды қолдану міндетті болып табылады. Әрбір жиынтық әр ауысымнан кейін жуылады, содан кейін жинақ үтіктеледі және стерильді қаптамаға салынған.Дәрілік заттарды өндірумен айналысатын барлық тұлғалар міндетті түрде медициналық тексеруден, бактериологиялық тексеруден өту.Жұмысқа кіріспес бұрын персонал кию керек комбинезон, қауіпсіздік аяқ киімі, қолды сабынмен, содан кейін дезинфекциялау «Октениман» немесе «Октенидерма» құралдарымен өңдеңіз. Бекітілген кестеге сәйкес, персонал қолдың санитарлық-гигиеналық жағдайын микробиологиялық бақылау. Жұмыс істеуге рұқсат етілмейді - мамандығы бойынша оқудан өтпеген және сертификатталмаған тұлғалар; - белгіленген мерзімде медициналық тексеруден өтпеген адамдар; - жұқпалы аурулармен ауыратын адамдар; - әртүрлі дәрежедегі тері зақымдары бар адамдар; - жеке гигиена ережелерін сақтамайтын адамдар; - жұмысқа санитарлық дайындықтан өтпеген адамдар. TP 2. Шикізатты дайындау ТП 2.1 Өндіріс кезіндегі барлық шикізатты мақұлдаған және болуы керек «OKC бекітілген» күйі және сәйкес күй белгілері. Деректер, аналитикалық парақтарда және шикізаттың көліктік қаптамасында көрсетілген немесе материалдар сәйкес келуі керек. Өлшеу алдында таразы пайдалану нұсқаулары сәйкесінше калибрленеді. Шикізатты тиеу алдында жабдықтың күйін тексеріңіз, өндірістік процеске қатысады (жабдық болуы керек тазартылған және жұмысқа шығарылған), барлық көмекші заттардың тазалығын тексеріңіз жұмыста қолданылатын ыдыстар, коллекциялар және өлшеуіш цистерналар. Дайындау процесі сериялық өндіріс хаттамасында жазылады. TP3 кезеңі. Суппозиторий массасын дайындау ТП3.1.Суппозиторий массасының компоненттерін араластыру Араластыру құрылғысының жетегі өшірілгенде, ол оған жүктеледі ТП 2.1 сатысынан тасымалданатын резервуар компоненттері. және балқыту коллекциядан алынған суппозиторий негізі, ТП 2.1 кезеңінен ауыстырылды. Содан кейін резервуардың қақпағы жабылады. Араластырғышты қамтиды резервуарды 150 айн/мин жылдамдықпен құйыңыз және суппозиторийдің барлық массала компоненттерін араластырыңыз. ТП 3.2 Суппозиторий массасын гомогенизациялау Реакторға суппозиторий массасының біртектілігіне жету үшін біріктіретін айналмалы пульсациялық аппарат (РПА) қосылған дисперстердің, гомогенизатордың және ортадан тепкіш сораптың жұмыс принциптері. Араластыру уақыты өткеннен кейін суппозиторий массасы мөлшерлеуші құрылғыларға арналған беріледі. ТП кезең 4. Суппозитоийлер массасын қалыптастыру ТП 4.1 Суппозиторий массасын толтыру Белгілері бар орамдар және ұялы контурлық қаптаманы өндіруге арналған белгіленбеген пленка. Суппозиторий массасын құюға арналған жасуша контуры қалыптау блоктары қосылады және қаптаманы қалыптау процесін бастайды. Қалыпталған толтырылған ұяшықтары бар таспа түріндегі сөмкелер автоматты түрде толтыру түйіндері кіреді. Дозалау қондырғыларын өткізгеннен кейін ұяшықтары бар таспа салқындату қондырғыларында жанармай құйыңыз және 10 минуттан кейін мөлшерлеу басталады дайындалған жасушаларға суппозиторий массасы. Дозалауды құрылғыларда суппозиторий массасы диспенсерлерге түседі. Процесс 4.2 Суппозиторийлерді салқындату Суппозиторий массасы толтырылған жасушалар тоңазытқышқа орналастырылады, мұнда суппозиторий массасы 10- 16°C 20 мин температурада қатады. Салқындағаннан кейін суппозиторийлері бар таспа мөрленеді, жоғарғы жиегі таспа дәнекерленген және бекітілген нөмір бедер арқылы қолданылады, өнімнің сериясы мен жарамдылық мерзімі көрсетіледі. Қабылдау процесінен өткеннен кейін суппозиторийлер жиналады, контейнерлерді салып, келесі кезеңге өтіңіз. Суппозиторийлер осындай ақаулар болған кезде қабылданбайды: Жасушаның толықтығының жеткіліксіздігі; Контурлық қаптаманың бетінде кірдің болуы; Қаптаманың тығыздығын бұзу; Деформацияланған пленка. Стандартты емес қаптама қалдық болып саналады. Кондиционерлеу суппозиторийлер коллекцияға жиналады, аты жазылған затбелгі ілінеді соңғы өнім, партия нөмірі, шығарылған күні, саны және келесі кезеңге өтті. УМО 5. Дайын өнімді таңбалау, орау УМО 5.1. Дайын өнімді орау Дайын суппозиторийлер сәйкесінше 10 данадан тұратын нормативтік құжаттама пакеттері таңбаланған қаптамаға салынады. Әрбір пакетке парақша кіреді. Пакеттер топтық (жөнелту) қаптамаға салынады орау үстелінде. Көлік орамының әрбір бірлігі үшін препараттың атауы жазылған екі тасымалдау жапсырмасына жабыстырыңыз, партия нөмірі, жарамдылық мерзімі және тұтыну пакеттерінің нөмірі қорап. Қаптама процесінің соңында тұтыну қаптамасындағы дайын өнім бірлігі және бірлік саны тасымалдау контейнері алынған сома есептеледі. УMO 5.2 Дайын өнімді таңбалау Топтық қаптаманың қаптамасында және жапсырмасында өндіруші, оның сауда белгісі, заңды мекенжайы және тел/факсы,корпоративтік веб-сайты көрсетіледі. Суппозиторийлерді престеу арқылы дайындау технологиясы. Пресстеу әдісінде суппозиторийлер майлы негізде пластиктен, боялмаған массалардан дайындалады. Жоғары икемділігіне байланысты суда еритін негізі бар массаны престеуге болмайды. Суппозиторийлерді дайындауға арналған перстер механикалық және автоматты дозалап жұмыс жасайтын болып бөлінеді. Суппозиторийлерді престеу, суппозиторий прессі немесе конверттелген таблетка машиналары қолданылады, дайындалған суппозиторий массасын алады және престің қуысын толтырады, поршеньдің көмегімен бұл масса матрицаға беріледі, ол суппозиторий пішіні болып табылады[26]. Негіздің мөлшері суппозиторийлерді өндірудегідей құю арқылы есептеледі. Престеу әдісі өте жылдам, гигиеналық, өте ыңғайлы және дәріханаларға жарамды. Дәріхана жағдайында суппозиторийлер арнайы жасалған преспен немесе матрицасы свеча формалы алынатын, қайта жабдықталған таблеткалық машина арқылы дайындалады. Дәріхана да жасалынатын суппозитрийлерде дозаламайтын қол престері қолданылады. Негізгі технологиялық процесі: Суппозиторийнегізін дайындау Негізді салқындату Негізді ұнтақтау және пресстеу Негізді дәрілік затпен араластыру Пресстеу Дайындалған суппозиторийдің массасын алдын-ала дозалап, престің ұяшығына салып, поршенмен престейді. Дайын суппозиторийлер бірдей пішінді, тегіс болады. Престеу кезінде массаның біркелкілігі бұзылмайды. Кемшілігі: дайындау процесіне көп уақыт кетеді. Кесте 5 - Суппозиторийлерді алу әдістері бойынша салыстыру
Орамдау және безендіру. Майлы негізде дайындалған суппозиторийлерді пергамент қағазға, сабынды-глицеринді негіздерді – балауыздалған қағазға, желатин-глицеринді- парафинделген қағазға орамдайды. Шариктер мен пессарийлерді орамдау гофрирленген қалпақшаларға салып картон қорабпен, таяқшаларды қағаз бүктемесінің арасына орналастырып босатады. Қорабқа негізгі этикетка «Сырт тәнге», ескерту мен қосымша этикеткалары «Салқын, жарық түспейтін жерге сақта», «Балалардан сақта» ҚРДСМ 13.08.2010 ж. № 636 бұйрығының талаптарына сәйкес безендіреді. Құрамында «А» тізімге кіретін улы немесе есірткі заттары бар суппозиторийлерді қосымша ҚРДСМ 01.11.1996 ж. № 481, 07.04.2005 ж. № 173 бұйрықтарының талаптарына сай безендіреді. Суппозитоийлерді салқын және құрғақ жерде микроорганизмдердің өсуін және консистенциясының бұзылмауын болдырмау мақсатында сақталады[30]. Суппозиторийлерді өндірудегі мәселелер. Суппозиторийлердің тұтқырлығы жоғары болғандықтан, кейде ингредиенттердің араласпауына, олардың тотығу-тотықсыздануының өзара әрекеттесуіне, алмасу реакцияларына және эвтектикалық қорытпалардың түзілуіне байланысты өндірісте проблемалар туындайды. Мұнымен күресу үшін келесі әдістерді қолданыңыз: - бөлек еріту немесе араластыру, содан кейін жалпы қоспаға біріктіру; - еріткіштің булануы (тек белсенді заттар өзгеріссіз қалғанда); - көмекші заттарды енгізу (парафин, балауыз, спермацети); - дәрілік заттардың мөлшерін азайту, ауыстыру немесе рецепттен шығару (дәрігермен келісім бойынша). Қажетті сападағы суппозиторийлер келесі талаптарға сай болуы керек. – Барлық суппозиторийлер, әсіресе тік ішек және уретральды суппозиторийлер жеткілікті мөлшерде қаттылыққа ие болуы керек, себебі тік ішектің сфинктерінің кедергісінен оңай өту үшін; – Ерімейтін негізде дайындалған суппозиторийлер шырышты қабаттардың секрецияларында 37°C аспайтын температурада балқу керек ; – Суппозиторийдің балқуы немесе еруі белгілі бір уақыт ішінде,препараттардың фармакологиялық әсеріне байланысты 3-15 минут арасында орын алуы қажет[31]. – Суппозиторийлерді балқытқаннан немесе еріткеннен кейін пайда болған сұйық масса өздігінен таралуы керек; – Суппозиторийлер құрамындағы дәрілік заттарды оңай шығаруы керек. Бұл сапа негіздің қасиеттеріне де байланысты,суппозиторийлерді дайындау үшін және негізге дәрілік заттарды енгізу әдісі бойынша қолданылады. – Суппозиторийлердің дұрыс біркелкі пішіні болуы керек,қосындылардың, негіз бөліктерінің, басқа қосындылардың, бөлшектердің болмауы арқылы кесілген жерде көзбен анықталатын біртекті масса әртүрлі түстер, кристалды шпанглер, ауа өзегінің болуы қолайлы. – Суппозиторийлердің массасындағы ауытқулар 5% шегінде рұқсат етіледі. - Дәрілік заттар дәл дозалануы (олар ішкі қолдану үшін жоғары бір реттік және күнделікті дозалар ережесіне бағынады улы және күшті әсер ететін заттар) керек және тұрақты болу керек. 3.2 Суппозиторийларды өндіруде қолданылатын құрал-жабдықтар. Заманауи автоматты суппозиторий желілер барлық технологиялық операциялардың 95% дейін орындайды, оператор тек орнату процесін лентасының катушкаларын орау, таспаны беру дискісіне бұру және іске қосу/тоқтату түймелерін басуды ғана орындайды. Өнеркәсіпте суппозиторийлерді өндіру технологиясы балқытып құю немесе престеуге негізделген. Престеу арқылы алған кезде суппозиторийлерді қыздырмай, құрамында негіз бен препарат қоспасы бар салқындатылған суппозиторий массасын сығу арқылы түзеді. Балқытып құю әдісі қәзіргі кезде кеңінен қолданылады. Ол кезеңдерді қамтиды: негізді балқыту, негіздің ішіне дәрілік затты енгізу, суппозиторийлерді қалыптарға құю (орау), салқындату, қаптаманы жабу. Автоматты суппозиторийлер желісі Pakmatik 6000 Дайын желі Pakmatik 6000 суппозиторийлерді толтыру және орау үшін қолданылады. Ол дайын өнімді суппозиторийлерге арналған таспаларға толтыруға арналған машинадан, тоңазытқыш камерадан және дайын таспаларды орау және кесуге арналған блоктан тұрады. Желінің өнімділігі сағатына 6 мың дайын суппозиторийді құрайды. Құйылған зат қоспаны біртекті күйде ұстайтын айналмалы араластырғышы бар үнемі қыздырылатын бункерде болады. Құю көлемі реттелетін поршеньді диспенсердің көмегімен жүзеге асырылады. Толтырылған таспа тоңазытқыш камераға орналастырылған пакматик 6000 желісінің бос барабанына оралады. Осыдан кейін барабандар ауыстырылады. Басқару жүйесі диспенсердің астында таспа болмаса және ол тығыздау және кесу конвейеріне жүктелмесе, құю машинасын тоқтатады. Салқындату тоңазытқыш камерасының есебінен орын алады, онда масса ақырында қатайып, таспаны тығыздау үшін жіберіледі. Суппозиторийлердің тығыздалуы нүктелік бағытта жүреді, бұл балқуды немесе дәрілік форманың құрылымын бұзуды болдырмайды. 144 мыңға дейін суппозиторий шығарады (1000-нан сағатына 6000)[32]. Құю машинасының автоматты желісі суппозиторий массасын қалыптарға беруге арналған автоматтандырылған қондырғы болып табылады. Суппозиторий массасы машинаға кірер алдында арнайы ыдыста дайындалады. 10 дм3 (GP 4 түрі) немесе 30 дм3 (GDM 30 түрі) тот баспайтын болаттан (AISI 316) жасалған және ыстық суды жылытуға арналған бу кеудешемен жабдықталған. Екінші контейнер де тот баспайтын болаттан жасалған (AISI 304), жылу оқшаулағышы және ыстық су айналымы, электр жылытқышы бар. Суды жылыту 30 ºC-ден 85 ºC-ге дейінгі температура ±0,5 ºC диапазонда төзімділікпен жүзеге асырылады. Араластырғышы бар электр жетек суппозиторийлер жүйесі алдымен массаны белгілі бір көлемде қалыңдатып, қабыршықтайды. Машинаның мөлшерлеу құрылғысы жасалған тот баспайтын болат (AISI 316) және жылжымалы жабдықталған поршеньді сорғы саптамасы. Дозалау көлемі ±1% толтыру дәлдігімен 3,5 м3/сағ дейін реттеледі. Бос суппозиторийлердің орамын ашу және толтырылған суппозиторийлерді автоматты түрде орау белгісі бар қораптан электр қозғалтқышынан келеді. Технологиялық параметрлер бақыланады және реттеу оңай: араластырғыштардың айналу жылдамдығы, температураны реттеу, толтыру процесі және температура сандық электронды контроллер арқылы бақыланады. Автоматты цикл есептегіші бар. Pakmatik 6000 желісінің жұмысындағы маңызды артықшылығы дискіде қаптаманың жоқтығы туралы сенсор сигналы кезде машина жұмысын тоқтатады. Тоңазытқыш. Толтырғаннан кейін ұяшықтар қозғалтқыштың көмегімен тоңазытқышқа жылжытылады. Жылулық өңдеудің әрбір кезеңінде Пакматикалық суппозиторийлер желісі сандық термостаттармен жабдықталған. Суппозиторийлерді пломбалауға, кесуге, кесуге арналған қондырғы сату пакетіне төсеуге дайындықпен ұяшықтардың шеттерін тығыздау процесін жүзеге асырады. Дәнекерлеу импульстік қыздыру арқылы жүзеге асырылады әрбір жеке суппозиторийдің қаптамасының шеттері. Екі желдеткіш кейін жолақтарды тез суытады дәнекерлеу. Суппозиторийлер Пакматик 6000-де қаптаманың артық бөліктерін кесетін дискі кескіштің көмегімен кесіледі. Жолақ кесетін машина, Pakmatik 6000 құрылғысымен бірге пайдаланылады, арнайы механизмді пайдалана отырып, толтырылған таспаны пластиналарға тез, дәл және дәл кеседі көрсетілген ұзындық. Қажет болса, таңбалау тікелей қаптамаға қолданылады. Сурет 5 - Суппозиторийлерді дайындаудың технологиялық схемасы 1,2 – таразы; 3.5 - базалық компоненттерді балқытуға арналған реакторлар; 7 - суппозиторий массасын алуға арналған реактор; 8-суппозиторий массасын регенерациялауға арналған реактор; 9-концентраттарды алуға арналған реактор; 4,10,10а - айналмалы беріліс сорғы, 6 - друк сүзгісі, 11,13 - қазандық; 12 - үш роликті лабиринт; 14.15 - дәрілік заттарды ерітуге арналған ыдыстар; 16 - тазартылған суды жинағыш, 17 - су дистилляторы; 18-қалыпты майлау үшін ерітінді дайындауға арналған тостаған; 19 – ерітінді жинағыш; 20 - сапаны бақылау; 21 - станок «Франко-Креспи»; 22 – тоңазытқыш; 23 - суппозиторийлерді орау үшін жартылай автоматты құрылғы; 24 - суппозиторийлерді стандарттау; 25 қаптама суппозиторийлер картон қораптар. Сурет 6 - Таботолтыратын машиналар/Толтырғыш Суппозиторийлер SARONG SAAS 15 Sarong SAAS 15 алюминий суппозиторийлеріне арналған құю желісі Бұл Alu/Alu жолақтарындағы суппозиторийлерді өндіруге және орауға арналған толық автоматты машина. Құрылғы шамамен сыйымдылыққа ие. Сағатына 20 000 суппозиторий. Алюминий фольганың екі жолағы суық басып шығарылады және үстіңгі жағында саңылау қалдырып мөрленеді. Суппозиторий массасы альвеолаларға толтырылады, содан кейін ол салқындатқыш туннельге өтеді. Суппозиторийлердің үстіңгі жағы пломбаланған, кодталған, тесілген және ойылған, ал суппозиторий жолағы тігінен бөлінген. Машинаның сол жағына екі алюминий катушка орналастырылады және оқу станциясы арқылы тігінен бағытталады. Суппозиторийлер пішіндер мен сығылған ауадан тұрады. Содан кейін жолақ тығыздағыш пен жанармай құю станциясына өтеді, онда екі жартысы тураланған, біріктірілген және негізі мен жағында тығыздалған. Суппозиторийдің массасы араластырғышпен жабдықталған 80 литр сыйымдылығы бар өнім бункеріне айдалуы керек. Он төрт толтырғыш инелер суппозиторий массасын қабықтарға толтырады, содан кейін олар төрт салқындатқыш карусель арқылы мезгіл-мезгіл тасымалданады. Салқындатылған және шыңдалған болжамды жолақ туннельден шыққаннан кейін жолақтың үстіңгі жағы электрлік қыздырылған тығыздағыш жақтармен тығыздалады. Бұл ретте кодты, партия нөмірін және күнін және т.б. енгізуге болады. Жеке суппозиторийлер арасында перфорациялар кесіледі және ашылуын жеңілдету үшін суппозиторийге алдын ала кесілген ойықты кесуге болады. Техникалық деректер: Алюминий парағы Дуплексті алюминий парағы 20 микрон PP, 40 микрон Alu, 20 г/м2 PE Макс. Орамның ені: 50 мм. Диаметрі - 490 мм орам. Шығу шамамен: Сағатына 20 000 суппозиторий. Сурет 7 - Суппозиториді құю және буып-түю процесін атқаратын «Servac-200S» (Германия) автомат машинаның сыртқы түрі Сурет 8 - «Servac-200S» (Германия) автомат машинаның ішкі құрылысы Суппозиторийлерді құюды құю және буып-түю операциялары бөлек машиналарда немесе автоматты суппозиторийлік машиналарда жүргізеді. Химиялық-фармацевтикалық зауытта суппозиторийлер өндірісін толық автоматтандыруды қамтамасыз ететін Hoefliger және Carg компаниясының «Servac-200S» (Германия) автоматтандырылған желісі жұмыс істейді. Екі орамнан (1-позиция) бір тігінен тұрған алюминий фольга таспасы бірге тартылады. Екі белбеу де алдымен бөлек бағытталады және 2-позицияда, кескіш құралдың арқасында олар мінсіз пішіндеуге мүмкіндік беру үшін тігінен кесіледі. Сонымен қатар, кесу орауыш суппозиторийлерді жолақтан жұлып алуды жеңілдетеді. 3-позицияда екі лента да тостаған тәрізді жартыларға құйылады (соғылады), олар кейіннен (4-позиция) толық пішінге қосылады және 5-позицияда жылумен жабылады. Бұл ретте әрбір пішіннің жоғарғы жағында толтыру тесігі ашық қалады, ол арқылы толтыру инесі (6, 7 позициялар) сұйық суппозиторий массасын құяды. Осылайша, фольгадан жасалған қаптама инъекциялық қалып ретінде де қызмет етеді. Қос қабырғалы контейнер 7 толтыру шамамен 30 литр массаны қамтиды. Үздіксіз жұмыс істейтін араластырғышпен суды қыздыру арқылы массаның қажетті температурасы тұрақты сақталады. Дозалау дәл жұмыс істейтін сорғы көмегімен жүзеге асырылады. Келесі позицияда (8) қаптама герметикалық жабылады және қосымша көлденең қатайтатын қабырғалары (суық штамптау) бар бөлек дәнекерленген суппозиторийлер арасында жеткізіледі (9-позиция). Әрі қарай (10 және 11-позициялар) суппозиторийлердің белгілі бір санына сәйкес таспадан жолақтар кесіледі (5, 6, 10). Кесілген жолақ салқындату бөлігіне түседі (12-позиция), содан кейін ол дайын пакет ретінде кетеді. Фольганың сыртқы беті (қалыңдығы 40 мкм) созылған полипропилен пленкасымен (12,5 мкм) жабылған. Ішкі жағы 20 г/м2 салмағы бар жоғары қысымды полиэтиленмен қыздырылған немесе қабатталған кезде дәнекерлеу үшін жылтыратылады. Машинаның өнімділігі минутына 200-250 суппозиторий. Сурет 9 - Автоматты суппозиторийлерді өндіру желісі HY-Z Бұл жабдық ұялы қаптамаларды өндіруге арналған, оған суппозиторий массасын құю, тығыздау және кесу.Жасушалардың пішіні: оқ тәрізді, торпеда тәрізді, «үйрек мұрынды». Машина негіздерге бейімделген: синтезделген глицеридтер, майлы глицерин қышқылдары, глицерин желатин, полиэтиленгликоль және т.б. Қолданылған пленка: PVC, PVC\PE, ені: 60\65 мм, қалыңдығы: 0,15 мм Негізгі техникалық параметрлер: Өнімділік: 8000-12000 дана/сағ Дозалау көлемі: 0,5-5 мл Дозалау қатесі:＜±2% Суппозиторий массасының бункерінің көлемі: 50 л Қысылған ауаның жұмыс қысымы: 0,6 Мпа Сығылған ауа шығыны: 1,5м3/мин Қуат көзі: 3 фазалы, 380 В Жалпы қуат: 7,5 кВт Су шығыны: 50 л/сағ (айналым бойынша) Өлшемдері (l*w*h): 3480*3200*1800 мм Таза салмағы: 2000 кг Суппозиторийлерді құю үшін шамамен бірдей схемасы бар «Farmo Dui FD 22 / U» (Италия) автоматты желісі де арналған. Өнімділік сағатына 22 000-- 25 000 дана. Сурет 10 - Суппозиторийлерді құю үшін «Farmo Dui FD 22 / U» (Италия) автоматты желісі Суппозитоийді құюға арналған Franco-Crespi машинасының пайда болуы.Кейде суппозиторийлерді құю бөлек құю және орау операциялары бар автоматты машиналарда жүзеге асырылады. Мұндай жағдайларда жартылай автоматты құрылғылар қолданылады, оның өкілі Franco-Crespi жартылай автоматты құрылғысы болып табылады. Ректальды және вагинальды суппозиторийлерді құю мұнда орау операциясынсыз өтеді. Құрылғы мыналармен жабдықталған: - суппозиторий массасы құйылатын бу қыздырғышы және қалақшалы араластырғыштары (70-600 айн/мин) бар екі беру бункері, қабылдағыштар-таратқыштар, мөлшерлеу сорғылары; үш синхронды айналатын дискілер, металл пішіндердің ұялары (формалар - әрқайсысы 36 дана - екі шеткі айналмалы дискілерде орналасқан), тоңазытқыш қондырғы, артық массаны кетіру үшін қыздырылған пышақ, суппозиторийлерді қабылдау коллекциялары мен науаларға итеруге арналған құрылғы. Пішіндеуден кейін суппозиторийлер сыртқы түрі бойынша қабылданбайды, олар талданады. Суппозиторийлерді 10-15 ° C температурада 2-3 сағат бойы салқындату және майлау компоненттерін алу үшін қосымша ауа үрлеу арқылы кептіреді. Дайын суппозиторийлер жартылай автоматтардың көмегімен орау және орау үшін жіберіледі[33]. Жартылай автоматты орау машинасының жұмыс істеу принципі. Суппозиторийлер айналмалы дискінің ұяшықтарына қолмен орналастырылады, олардан көлденең итергіш арқылы целлофан ленталарынан құралған кіріс арқылы шығарылады[34]. Қапталған шамдар машиналарға келеді, олар 10 данадан тұрады. картон қораптарда, олар парақшалар салатын жерге, жапсырмаға серия нөмірін және жарамдылық мерзімін жапсырылады. Дайын өнімді құрғақ, қараңғы жерде 20 ° C аспайтын температурада сақтаңыыз. Қорытынды: Суппозиторийлерді өндіру технологияларына жүргізілген әдеби шолу нәтижесінде суппозиторийлердің дәрілік заттың түрі ретіндегі перспективасын және олардың отандық өндірістегі суппозиторийлердің ассортиментін кеңейту үшін фармакологиялық және технологиялық сипаттағы артықшылықтарын көрсетті. Фармацевтикалық нарықтың маркетингтік талдауы барлық тіркелген тік ішек(ректальды) препараттарының тек 14,3% - ы отандық дәрі-дәрмектер, ал қалған 85,7% - ы импортталған дәрі-дәрмектер екенін көрсетті Дәріхана тәжірибесінде және өнеркәсіпте суппозиторийлерді дайындау үшін негізі суда еритін, атап айтқанда майлар мен оларды қайта өңдеу өнімдері қолданылады. Жүргізілген зерттеулер негізінде суппозиторийлердің ассортиментін кеңейту үшін Sarong SAAS 15 технологиялық жабдығын пайдаланған жөн. Қолданылған әдебиеттер тізімі: Мазнев Н.И. Энциклопедия лекарственных растений. - 3-е изд., испр. и доп.- М.: Мартин, 2004. –Б. 496. И.И. Краснюка. Г.В. Михайловой. М Фармацевтическая технология: Технология лекарственных форм: Учебное пособие // Изд. Центр «Академия».-2006. – Б. 592. Сағындықова Б. А. Дәрілердің өндірістік технологиясы // - Алматы. Эверо, -2011. – Б. 346. В.И.Чуешов. Харьков. Промышленная технология лекарств // -2002. -Т. 2, -Б. 608-624. Астраханова. М.М. Суппозитории как лекарственная форма высокой биологической доступности // Вопр. биол., мед.ифармац. химии. – 2010. - № 6. – Б. 9-12. А.А.Кремса. Современные ректальные и вагинальные лекарственные формы в гинекологической практике . // Молодой ученый. — 2016. — № 12 (116). — Б. 511-517. В И. Чуешов, Е. В. Гладух, И. В. Сайко Технология лекарств промышленного производства: Т. 38 учебник для студ. высш. учеб завед. : перевод с укр. 1 в 2 ч. Ч. 1 ; Нова Книга, -2014. – Б. 927-935. Астраханова М.М. Охотникова В.Ф. Суппозитории как лекарственная форма высокой биологической доступности. // Xимии. – 2010. - № 6. – Б. 9-112. United States Pharmacopoeia – National Formulary 23. - 2005. –Б. 3187. Melgardt de Villiers. Suppository bases. Chapter 24. https://www.researchgate.net/publication/318380307_Suppository_Bases. Yarnykh T. G., Tykhonov O. I., Hryzodub O. I., Chushenko V. M., Levachkova Yu. V. Technology of rectal suppositories and pessaries ex tempore proposals for the supplement of the general monograph of SPU 5.N.1 «Ex tempore drugs». Pharmacom. 2010; 1, 68 73 (in Ukrainian). Государственный регистр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства Здравоохранения Республики Казахстан – Режим доступа: https://data.egov.kz/datasets/view?index=gosudarstvenniy_reestr_lekarst Сағындықова Б.А., Анарбаева Р. М. Дәрілердің дәріханалық технологиясы: оқулық. Шымкент, -2008. –Б. 436. Parra-Delgado H., García Ruiz G., Nieto Camacho A., Martínez-Vázquez M. Anti-inflammatory Activity of Some Extracts and Isolates from Leonotis nepetaefolia on TPA-induced Edema Model // Rev. Soc. Quím. Méx. – 2004. – Vol.48. – Б. 293-295. Тихонов В.Н., Калинкина Г.И., Сальникова E.H. Лекарственные растения, сырье и фитопрепараты: учебное пособие / под ред. проф. Дмитрука С.Е. - Томск, 2004. – Ч. 1. –Б. 116. Мазнев Н.И. Энциклопедия лекарственных растений. - 3-е изд., испр. и доп.- М.: Мартин, 2004. –Б. 496. Иванов Е.И., Швырев М.В., Минина С.А. и др. Способ экстрагирования лекарственного растительного сырья в планетарном аппарате // Хим.фарм.журн. - 2004. - №11. - Б. 29-32. Saleem M., Afaq F., Adhami V.M., Mukhtar H. Lupeol modulates NF-kappa B and PI3K/Akt pathways and inhibits skin cancer in CD-1 mice // Oncogene. - 2004. - Vol. 23, №30. - Б. 5203–5214. Чуешов В.И., Чернов М.Ю., Хохлова Л.М. и др. Промышленная технология лекарств. - Харьков: НФАУ, 2002. - Б. 393-415. Nigam N., Prasad S., Shukla Y. Preventive effects of lupeol on DMBA induced DNA alkylation damage in mouse skin // Food Chem. Toxicol. - 2007. - Vol.45. №11. - Б. 2331–2335. Prasad S., Kalra N., Singh M., Shukla Y. Protective effects of lupeol and mango extract against androgen induced oxidative stress in Swiss albino mice // Asian J Androl. - 2008. - Vol. 10, №2. - Б. 313–318. https://pharmkaz.kz/ Chernykh V. P., Tykhonov A. I., Yarnykh T. G, Terno I. S., Tovmasyan E. K., Tykhonenko T. M., Bondarenko L. V., Hryzodub A. I., Georgievskiy V. V. General monographs of the State Pharmacopoeia of Ukraine to extemporaneous preparations. Pharmacom. –Б. 16. Rukhmakova O. A., Yarnykh T. G., Tykhonov O. I., Kotvitska A. A. Methodology for development pediatric medicines for complex treatment of diseases of immune-dependent nature. Journal of Global Pharma Technology. 2018; 10 (12), 54-57. Herasymova I. V., Tykhonov O. I., Shpychak O. S., Buryak M. V., Koval V. N. Pharmacological research of loravit . Asian Journal Pharmaceutics. 2018; 12(1), -Б. 106-110. Erweka GmbH. URL: http://erweka-rus.ru/ (дата обращения 15.03.2016). Albanes, D. Vitamin supplements and cancer prevention: where do randomized controlled trials stand / Demetrius Albanes // Journal of the National Cancer Institute. – 2009. – Vol. 101(1). – Б. 2 – 4. К.Г. Ткаченко. Эфирномасличные растения и эфирные масла: достижения и перспективы, современные тенденции изучения и применения// Вестник Удмуртского университета. Серия «Биология. Науки о Земле», выпуск 1. 2011 – Б. 88-93. Современные вспомогательные вещества в изготовлении лекарств / Ю.В. Шикова [и др.] // Фармация. – 2011. - № 6. – Б. 39-42. Астраханова. М.М. Суппозитории как лекарственная форма высокой биологической доступности / М.М. Астраханов, В.Ф. Охотникова //Вопр. биол., мед.ифармац. химии. – 2010. - № 6. – Б. 9-12. Езерский, М.Л. Получение струйным измельчением тонкодисперсных фармацевтических порошков и регулировка их технологических характеристик / М.Л. Езерский// Хим.-фарм. журнал- 1995.-№3.- Б. 53-55. Емшанова, С. В. Промышленный контроль формы и размера частиц лекарственных субстанций // Фармацевтические технологии и упаковка. - 2007. - № 10. - Б. 48 - 57. Головкин, В. А. Лекарственные средства для ректального применения в педиатрии / В.А. Головкин, В.В. Головкин, Ю.П. Ткаченко // Запорожье: «Просвгга» -2006.- Б. 140. Аптечное изготовление: двухслойные суппозитории антигеморроидального действия/ Т.Ф. Маринина [ и др.] // Новая аптека Эффективное управление. - 2009. -№ 9.-Б. 50-51. Interpretation of triacylglycerol profiles of palm oil, palm kernel oil and their binary blends / Chen, C.W., C.L. Chong, H.M. Ghazali and O.M. Lai// Food Chem. 2007.- V. 100.- Б. 178-191. жүктеу/скачать 0,98 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|