1. Валидациия технологического процесса
жүктеу/скачать 28,11 Kb.
|
рк-2 валидацияя
|
Задание 1. 1. Валидациия технологического процесса. 2. Определение наихудшего случая в технологического процесса. 3. Валидационная документация технологического жпроцесса. 4. Валидациия процесса упаковки. 5. Валидационная документация упаковки. 6. Основные нормативные требования (GMP, фармакопеи, ICH) к контролю качества лекарственных средств. 7. Основные принципы валидационной оценки аналитических методик, валидационные характеристики и требования. Аналитикалық әдістеменің валидациясы-бұл әдіс ұсынылған мәселелерді шешуге жарамды екендігінің эксперименттік дәлелі. Жалпы фармакопеялық бап валидация мақсатында айқындалатын талдамалық әдістемелердің сипаттамаларын және дәрілік заттардың: фармацевтикалық субстанциялар мен дәрілік препараттардың сапасын бақылауға арналған валидацияланатын әдістемелердің жарамдылығының тиісті өлшемдерін регламенттейді. Валидацияға сандық анықтау әдістемесі, оның ішінде қоспаларды анықтау әдістемесі және құрам шегін анықтау әдістемесі жатады. Түпнұсқалықты тексеру әдістемелері қажет болған жағдайда олардың ерекшелігін растау үшін валидацияға ұшырайды. Валидация кезінде кестеде келтірілген үлгілік ұсынымдарды ескере отырып, төменде көрсетілген сипаттамалар бойынша аналитикалық әдістемені бағалау жүргізіледі: 1. ерекшелігі (ерекшелігі); 2. анықтау шегі (detection limit); 3. сандық анықтау шегі (quantitationlimit); 4. талдау саласы (range); 5. сызықтық (linearity); 6. дұрыстық (trueness); 7. прецизиондық (precision); 8. тұрақтылық (robustness). Ерекшелік(спецификалық)-бұл аналитикалық техниканың ілеспе компоненттердің қатысуымен анықталатын затты біржақты бағалау мүмкіндігі.Валидацияланатын әдістеменің пецифизмі оны пайдалана отырып және бір мезгілде басқа, ерекше әдістемені (ерекшелігі дәлелденген әдістемені) пайдалана отырып орындалған нақты объектілердің талдауларының нәтижелерін тиісті статистикалық өңдеу арқылы да дәлелденуі мүмкін. Анықтау шегі-бұл валидацияланатын әдістемені пайдалана отырып анықталуы (немесе шамамен бағалануы) мүмкін Сынамадағы анықталатын заттың ең аз мөлшері (концентрациясы).Техниканың түріне байланысты (визуалды немесе аспаптық) анықтау шегін анықтаудың әртүрлі әдістері қолданылады. Сандық анықтау шегі-бұл талап етілетін дұрыстығы және зертханаішілік (аралық) прецизиондылығы бар валидацияланатын әдістемені пайдалана отырып, сандық бағалануы мүмкін үлгідегі заттың ең аз мөлшері (концентрациясы). Сандық анықтау шегі үлгілегі заттардың аз мөлшерін (концентрациясын) бағалау үшін, атап айтқанда, қоспалардың құрамын бағалау үшін пайдаланылатын әдістемелердің қажетті валидациялық сипаттамасы болып табылады. Әдістеменің аналитикалық саласы-талдау объектісіндегі анықталған компоненттің аналитикалық сипаттамаларының жоғарғы және төменгі мәні арасындағы интервал (оның мөлшері, концентрациясы, белсенділігі және т.б.). Бұл интервалда валидацияланатын әдістемені пайдалана отырып алынатын нәтижелердің дұрыстығы мен зертханаішілік (аралық) прецизиондылықтың қолайлы деңгейі болуы тиіс. Әдістердің аналитикалық саласының шамасына келесі талаптар қойылады: - сандық анықтау әдістері анықталатын аналитикалық сипаттаманың номиналды мәнінен 80-ден 120% - ға дейінгі аралықта қолданылуы керек; - мөлшерлеудің біркелкілігін бағалау әдістемесі номиналды дозаның 70% - дан 130% - ға дейінгі аралықта қолданылуы тиіс; - "Еру" тестін жүргізу кезінде пайдаланылатын сандық анықтау әдістемелері әдетте еру ортасында әсер етуші заттың күтілетін концентрациясының 50-ден 120% - ға дейінгі шегінде қолданылуы тиіс; - тазалыққа сынау әдістемесі "сандық анықтау шегінен" немесе "табу шегінен" бастап анықталатын қоспаның рұқсат етілген құрамының 120% дейінгі аралықта қолданылуы тиіс. Әдістеменің аналитикалық саласын сызықтық модельді қанағаттандыратын эксперименттік мәліметтер ауқымы бойынша анықтауға болады. Әдістің сызықтық сипаты-аналитикалық сигналдың әдістеменің аналитикалық аймағында талданатын сынамадағы анықталатын заттың концентрациясына немесе мөлшеріне сызықтық тәуелділігінің болуы. Әдістемені валидациялау кезінде аналитикалық саладағы оның сызықтығын анықталатын заттың әртүрлі мөлшерлері немесе концентрациясы бар кемінде 5 сынама үшін аналитикалық сигналдарды өлшеу арқылы эксперименталды түрде тексереді. Әдістеменің дұрыстығы оны қолдана отырып жасалған анықтамалардың орташа нәтижесінің шын деп қабылданған мәннен ауытқуымен сипатталады. Валидацияланатын әдістеме, егер ақиқат деп қабылданатын мәндер осы әдістеме бойынша эксперименттік түрде алынған талдаулардың тиісті орташа нәтижелерінің сенімді аралықтарының ішінде жатса, дұрыс деп танылады. Сандық анықтау әдістемелерінің дұрыстығын бағалау үшін мынадай тәсілдер қолданылады: а) стандарттық үлгілердің валидацияланатын әдістемесін немесе анықталатын заттың белгілі құрамы (концентрациясы) бар модельдік қоспаларды пайдалана отырып талдау; б) дұрыстығы бұрын анықталған валидацияланатын әдістемені және үлгілік әдістемені пайдалана отырып алынған нәтижелерді салыстыру; Әдістеменің дәлдігі(презициондық) орташа нәтиженің мәніне қатысты оны қолдану арқылы алынған нәтижелердің таралуымен сипатталады. Мұндай шашырау өлшемі-жеткілікті үлкен көлемді таңдау үшін алынған жеке анықтама нәтижесінің стандартты ауытқу шамасы. Дәлдік біртекті үлгілерде зерттелуі керек және үш нұсқада бағалануы мүмкін: - қайталану (конвергенция)ретінде; - зертханаішілік (аралық) дәлдік ретінде; - зертханааралық дәлдік ретінде (репродукция). Валидацияланатын әдістеменің тұрақтылығы-бұл талдау жүргізудің осы шарттарынан ықтимал шағын ауытқулары кезінде кестеде келтірілген, ол үшін оңтайлы (номиналды) жағдайларда табылған сипаттамаларды сақтау қабілеті. Әдістеменің тұрақтылығын талдау жүргізудің оңай бақыланатын жағдайларына қатысты анықтау қажет емес. Бұл тұрақтылықты арнайы зерттеу қажеттілігін күрт төмендетеді. Тұрақтылық валидацияланатын әдістеме хроматография мен функционалдық талдаудың әртүрлі түрлері сияқты сыртқы жағдайларға аса сезімтал талдау әдістерін пайдалануға негізделген жағдайларда ғана зерттелуі тиіс. Қажет болған жағдайда Әдістеменің тұрақтылығын бағалау оны әзірлеу сатысында жүргізіледі. Егер техниканың төмен тұрақтылығы мүмкін болса, оның жарамдылығын тексеру міндетті түрде тікелей практикалық қолдану процесінде жүзеге асырылады. 8. Валидационная документация аналитических методик. Валидациялық құжаттама. Валидацияның мақсаты өте қарапайым: тексерілген нысан шынымен күтілетін нәтижелерді беретінін дәлелдеу. Басқаша айтқанда, тексеру өндірушінің өндіріс процесін толық бақылауға алғанын көрсетуі керек. Валидация процедурасының есебі әдетте келесі бөлімдерден тұрады: • Валидация жоспары. Бұл бөлімде қандай көрсеткіштерді тексеру керек, осы процестің барысында тікелей қандай міндеттер қойылғаны егжей-тегжейлі сипатталады. • Валидация хаттамасы. Бұл бөлімде талдау әдістері, қолданылатын құрал-жабдықтар, жұмыста қолданылатын реагенттер мен шығын материалдары толық сипатталады. • Валидация рәсімін жүргізу туралы есеп. Бұл бөлімде валидация рәсімін жүргізу бойынша эксперименттік деректер ұсынылған. Хроматограммалар, спектрлер, алынған сандық мәліметтер келтірілген. Валидация процесінің рәсімдері бірқатар хаттамаларда жазылуы тиіс, ал валидация нәтижелері жазбаларда немесе есептерде жазылуы тиіс. Бұл құжаттар GMP ережелеріне сәйкес тіркеу куәлігі мен инспекцияны алу кезінде, сондай-ақ ішкі өндірістік мақсаттар үшін әртүрлі нысандарда қолданылады, осылайша ұйым басшылығы жүргізіліп жатқан процестердің бақылауда екеніне сенімді болады. 9. Квалификация производственных помещений. үй-жайдың біліктілігі. Үй-жайлардың біліктілігі-бұл таза үй-жайдың (таза аймақтың) берілген тазалық сыныбына сәйкестігін құжаттық растау процесі Жабдықтың біліктілігі. Жабдықтың біліктілігі-бұл жабдықтың GMP талаптарына сәйкес келетіндігінің, мәлімделген жұмыс ауқымында жұмыс істейтіндігінің және қажетті сапалы өнім шығаруға жарамды екендігінің құжаттық дәлелі. инженерлік жүйелердің біліктілігі. Инженерлік жүйелердің біліктілігі-бұл GMP қағидаттарына сәйкес белгілі бір инженерлік жүйенің тиісті технологиялық диапазондарда дұрыс жұмыс істейтінін және шынымен күтілетін нәтижелерге әкелетінін құжаттайтын әрекеттер Аналитикалық жабдықтың біліктілігі. Аналитикалық жабдықтың біліктілігі (Analytical Instrument Qualification — AIQ)— бұл аналитикалық жабдықтың белгіленген мақсаттарда пайдалануға жарамды екендігіне сенімділік беретін құжатталған процесс Талдамалық әдістемелерді верификациялау. Әдістемені верификациялау-зертхананың өзге нақты қолдану үшін (қолдану аясынан тыс)әзірленген және валидациядан өткен әдістемені пайдалану қабілетін растауы * Әдістемелер верификациялауға жатады: * - бұрын валидацияланған Әдістемеге енгізілетін өзгерістер кезінде; * - талдау алаңын ауыстырған кезде (әдістеме трансфері) * - әдістемені мақсатсыз пайдаланған кезде: а) USP, BP, EUR Ph әдістемесін қолдану б) дәрілік препаратты талдау үшін басқа ДЗ үшін әзірленген және валидацияланған әдістемені пайдалану в) егер ол тексерілген болса және деректер әдебиетте жарияланса, компендиалды емес әдісті қолдану г) ДЗ талдау үшін пайдаланылатын белсенді субстанцияны талдау әдісі 6) Технологиялық процестің валидациясы. Технологиялық процестің валидациясы-бұл процестердің (алдын ала белгіленген параметрлер шегінде) талап етілетін сападағы дайын өнімді алуды тұрақты қамтамасыз етуге қабілетті екендігін құжаттамалық растауды қамтамасыз ету және ұсыну құралы. 7) тазалау валидациясы. Тазалау валидациясы (cleaning validation) – бұл бекітілген тазалау рәсімі өткізілетін қалдықтардың белгіленген барынша рұқсат етілген деңгейінен төмен деңгейге дейін алдыңғы препараттың немесе пайдаланылатын жуу құралдарының жабдық беттерінен үнемі алып тастауға әкелетіндігінің құжатталған дәлелі 8) компьютерлік жүйелердің біліктілігі 10. Требования к производственным помещениям. 11. Валидационная документация производственных помещений. 12. Квалификация оборудования. 13. Требования к оборудованию в рамках GMP. 14. Валидационная документация оборудования. 15. Квалификация инженерных систем. 16. Валидационная документация инженерных систем. 17. Валидация очистки производственных помещений, оборудования и инженерных систем. 18. Валидционная документация очистки. 19. Квалификация компьютеризированных систем. 20. Валидационная документация компьютеризированных систем. Задание 2. 1. Разработка плана валидации технологического процесса. 2. Разработка плана валидации процесса упаковки. Вы на упаковке были когда-нибудь? Задавались вопросом как отличить упаковку от пусконаладки? Наблюдали ли за спором контролера и налачдика: «Да она такой родилась», с привлечением всех возможных сотрудников? Задавались ли проблемой расчета реальной производительности, расчетом числа остановок (времени простоя)? Обращались ли к Господу с вопросом «Как в этом бардаке удается таки получать результат?» И если вам приходилось быть третейским судьей в споре ОКК, производства и службы главного инженера по поводу брака, невыполнения плана, неработоспособности чего-либо, тогда мы идем к Вам и расскажем о попытках и подходах к валидации процесса упаковки.Тезис. На практике не представляется реальным, особенно на новой машине или линии (ну а так же на старой) безошибочное производство без мелких сбоев, отклонений или сигналов тревоги. Производительность машины исключает возможность текущего контроля со стороны человека. Таким образом к валидации подходим не со стороны проверки работоспособности оборудования а со стороны проверки качества готового продукта. Для этого создаем классификацию дефектов. Скорее всего она у вас есть в сопе по рекламациям и отзыве продукта с рыка. У хофмман ля рош она была там. Там возможные дефекты разбиты на классы опасности. Но беда в том что использовать ее для валидации процессов упаковки нельзя так как там перечислены проблемы которые не могут возникнуть или быть выявлены на данном этапе производства. Поэтому таблицу необходимо переработать в этом ключе. Мы используем следующую классификацию: Классификация дефектов Классификация дефектов приведена в соответствии с СОП «Порядок работы с рекламациями». Дефектом считается любое несоответствие единицы продукции требованиям спецификации. В данном разделе приведены дефекты выявляемые контролером на участке упаковки. Дефекты разбиваются на следующие классы: Критический класс 1 (К1) Дефекты/претензии, которые потенциально являются опасными для жизни, или могут обусловить серьезный риск для здоровья Перепутывание полупродукта. Ангро не соответствует маркировке блистера, либо вторичной упаковки. Отсутствие печати (№ серии, срока годности) Не герметичность блистера. Критический класс 2 (К2) Дефекты/претензии, которые могут вызвать заболевание или привести к ненадлежащему лечению, но не относящиеся к Классу 1 Отсутствующая или недостоверная информация в инструкции по медицинскому применению Смешивание продуктов в коробе/контейнере (“сортовая примесь”). Небезопасная/дефектная упаковка, обуславливающая серьезные медицинские последствия. Загрязнение (например, бактериальная порча, грязь или мусор или материал инородных макрочастиц). Загрязнение продукта, внутренней поверхности блистера. Существенный (С) (Значительный) дефект Дефекты/претензии, которые могут привести к отсутствию заявленных результатов при использовании единицы продукции, содержащей это несоответствие Расколотые таблетки/капсулы. Органолептическая проблема (например, нетипичный горький вкус) Неверное заполнение / вложение. Пустой или неполный (блистер, упаковка из фольги или флакон). Загрязнение посторонними неопасными веществами Нарушение значащего текста / функциональные дефекты Нарушение первичной упаковки (сборка контейнера / крышки, нарушение целостности пакета или блистера) – дефект, влияющий на вложенный продукт или нарушающий функциональные качества упаковки Незначительный (Н) Дефекты/претензии, которые не могут обусловить риск для здоровья. Повреждение контейнера, пакета, блистера, не затрагивающее продукта / не приводящее к функциональным нарушениям Закрывание: неправильно поставленная / поврежденная крышка, не затрагивающее продукта / не приводящее к функциональным нарушениям Внешнее загрязнение посторонними неопасными веществами Этикетка: неудовлетворительное приклеивание / перекос Повреждение компонента, не влияющее на текст или функциональность (Повреждение этикетки, не влияющее на понимание текста / функциональность) Как я понимаю – идеология такая – опасно – вредно – не красиво 3. Оценка полученных данных при валидации процесса упаковки с помощью статистических методов. Валидация технологического процесса – документированное подтверждение того, что технологический процесс производства конкретного лекарственного препарата, проводимый в рамках установленных параметров, способен многократно и надежно производить готовую продукцию необходимого качества. Спектр наших услуг по проведению работ по валидации технологического процесса: Определение взаимосвязи между параметрами технологического процесса с показателями качества промежуточных продуктов, нерасфасованного и готового продукта с помощью соответствующих методов Анализа рисков. На основании проведенного Анализа рисков выявляются наиболее критические параметры технологического процесса, которые будут подвергаться оценке при валидации. Разработка плана валидации в форме Протокола валидации технологического процесса. Определение критериев приемлемости: для критических параметров процесса – в соответствии с проведенным Анализом рисков; для показателей качества продукции – в соответствии с ФСП (НД), но с некоторым «запасом прочности», чем при рутинном контроле, чтобы в последствие обеспечить гарантированное соответствие требованиям ФСП (НД) на готовый продукт. Определение контрольных точек при производстве валидационных серий и разработка плана отбора проб по ходу всего процесса производства валидационных серий лекарственного препарата. При планировании отбора проб учитываются: статистически достоверная репрезентативность выборки по количеству и периодичности отбора проб образцов промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции; методика правильного отбора проб, в том числе, с помощью современных технических средств; методика по надлежащей маркировке и транспортировке контейнеров (или других емкостей) с пробами до места проведения испытаний (аналитическая, микробиологическая лаборатория, IPC-лаборатория и т.д.); Обучение персонала, который будет принимать участие в производстве и контроле валидационных серий лекарственного препарата; Проведение работ согласно разработанному и утвержденному Плану валидации с четким документированием выполняемых действий; Статистическая обработка полученных данных с помощью методов описательной статистики, таблиц, диаграмм, индексов воспроизводимости процесса (Ср; Срк) чтобы установить обычную степень изменчивости и тенденции; Разработка Отчета по валидации технологического процесса производства с результатами проведенных работ с выводами и заключением. 4. Разработка спецификации качества. спецификация качества - документ, содержащий перечень показателей качества и норм их отклонений, а также ссылки на методы испытаний; В фармацевтической отрасли спецификации контроля качества принято разрабатывать исходя из следующих правил приоритета: уровень 1: региональная Фармакопея (например, Фармакопея ЕАЭС, либо Европейская Фармакопея), уровень 2: национальная фармакопея государства регистрации лекарственного препарата, уровень 3: фармакопеи признаваемых государств (например, Фармакопея США, Британская Фармакопея и т.п.), уровень 4: спецификация заявителя (организации, которая планирует использование объекта контроля в своей операционной деятельности). Другими словами, если в фармакопее есть монография на соответствующее вещество и (или) материал, тогда спецификация создается на ее основании. Если монография на объект контроля включена в фармакопеи уровней 1-2, возможно даже не потребуется разработка внутренней спецификации, т.к. для контроля может быть достаточно использовать соответствующие тексты фармакопеи. При составлении спецификации, основываясь на одной и (или) нескольких фармакопей уровня 3 – скорее всего потребуется разработка внутренней спецификации. Если требования к объекту контроля не установлены в одной из приоритетных фармакопей (на уровнях 1-3), тогда для разработки спецификации (уровень 4) преимущественно используется спецификация производителя сырья, материалов и (или) продукции, подлежащей контролю. Спецификация производителя – это может быть монография фармакопеи третьего государства (например, немецкая, французская, китайская, индийская фармакопеи), национальный (ГОСТ) или отраслевой (ОСТ) стандарт, технические условия (ТУ) или внутренний стандарт производителя, оформленный, например в виде мастер-файла (ASMF, DMF и т.п.). 5. Определение объема валидации аналитических методов. 6. План квалификации оснащенного помещения. 7. Разработка проекта URS. 8. План квалификации инженерных систем. 9. Расчет МАСО при валидации очистки. жүктеу/скачать 28,11 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|