Дорогие коллеги
4. АҒЗАДАН ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ШЫҒУ ЖОЛДАРЫ
жүктеу/скачать 0,56 Mb.
|
Фарм кітап
| 17
4. АҒЗАДАН ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ШЫҒУ ЖОЛДАРЫ Дәрілік заттар, олардың метаболиттері мен конъюгаттары негізінен зәрмен және өт аркылы шығады. Бүйректе сарысуда еріген (белоктармен байланыспаған) төмен молекулалық қосылыстар, капсула және капилляр шумағының мембраналары арқылы сүзіледі. Сонымен қатар, дәрілік заттардың проксималдық өзекшелерде тасымалдаушы жүйенің қатысуымен жүретін белсенді секрециясы айтарлыктай рөл атқарады. Бұл жолмен органикалык қышқылдар мен негіздер, пенициллиндер, салицилаттар, сульфаниламидтер, хинин, гистамин, тиазидтер және басқалар бөлінеді. Кейбір липофилдік қосылыстар, қаннан өзекше қуысына қарай (проксималдық және дисталдық) олардың қабырғалары арқылы жәй диффузия жолымен өтеді. Дәрілік заттың шығарылуы көп дәрежеде олардың бүйрек өзекшелерінде реабсорбциялану (кері сіңу) үрдісіне байланысты болады. Дәрілік заттар көбінесе жәй диффузия жолымен реабсорбцияланады. Бұл негізінен биологиялық мембраналар арқылы жақсы өтетін, липофилдік полярлы емес қосылыстарға қатысты. Бүйрек өзекшелерінен полярлы қосылыстар нашар реабсорбцияланады. Осыған байланысты, әлсіз қышкылдар мен негіздерді шығару үшін зәрдің рН ортасының маңызды мәні бар. Осылайша зәрдің сілтілік реакциясы кезінде қышқыл қосылыстардың (мысалы, салицил қышқылы, фенобарбитал) шығуы жоғарылайды, ал қышкыл кезінде - негіздің шығуы (имизин және басқалар) жоғарылайды. Бұл көрсетілген жағдайларда қосылыстардың иондалғанына және бүйрек өзекшелерінен мүлдем реабсорбцияланбауына байланысты. Сонымен қатар бірқатар эндогенді заттардың реабсорбциясына (амин қышкылы, глюкоза, зәр қышқылы) белсенді тасымалдану қатысады. Бірқатар препараттар (тетрациклиндер, пенициллиндер, дифенин, колхицин және басқалар) және әсіресе олардың өзгеріске ұшыраған өнімдері көп мөлшерде етпен ішекке бөлінеді, ол жерден экскременттермен кейбір бөлігі шығарылады, сонымен қатар қайта сіңуі және ары қарай қайтадан ішекке бөлінуі және т .б.(ішек-бауыр циркуляциясы немесе бауырлық рециркуляция деп аталатын) мүмкін. Газ тәрізді және көптеген ұшкыш заттар (мысалы, ингаляциялық наркозға арналған заттар) негізінен өкпе аркылы шығады. Жекелеген препараттар сілекей (йодидтер), тер (алапеске қарсы зат дитофал) бездерімен, асқазан (хинин, никотин) және ішек (әлсіз органикалық қышқылдар) бездерімен, жас бездерімен (рифампицин) шығарылады. 18 Лактация кезінде емізетін ананың қабылдайтын көпшілік дәрілері (ұйыктатқыштар, ауыру сезімін басатын заттар, этил спирті, никотин және басқалар) сүт бездерімен бөлінетінін ескерген жөн. Осыған байланысты, анасына дәрілік заттарды тағайындағанда ерекше сақтықты қажет етеді, себебі сүтпен бала ағзасына түсуі және оған жағымсыз әсер етуі мүмкін. Ағзадан дәріпік заттың элиминациялануы (алынуы) экскреция және биотрансформациямен қамтамасыз етіледі. Элиминация үрдісінің сандық сипаттамасы үшін бірқатар параметрлер қолданылады: элиминация жьлдамдығының константасы (Кelim), «жартылай өмір сүру кезеңі» (t|/2) және жалпы клиренс (СІТ). Элиминация жылдамдыгынъң константасы (Кelim) ағзадан заттың шығарылу жылдамдығын қамтиды. Формула бойынша анықталады: Ағзадан дәрілік заттың шығарылу жылдамдығы жөнінде талқылау үшін «жартылай өмір сүру кезеңі» (жартылай элиминациялану) - t|/2 параметрі де қолданылады, ол қан сарысуында дәрілік заттың концентрациясын 50% -ке азайтуға қажетті уақытпен қамтылады. Бұл параметр препараттың жоғарғы концентрациясын түзу кезінде, заттың мөлшерін және олардың енгізу аралығын таңдау үшін қолданылады. Заттың 90%-тен артық шығуы, t|/2 4-ке тең уақыт ішінде жүзеге асатыны белгілі және бұл оларды мөлшерлегенде ескеріледі. t|/2 тек ағзадан заттың шығарылуымен ғана емес, сонымен қатар оның биотрансформациясымен және қорға жиналуымен анықталатынын ескеру керек. Сонымен қатар, заттың элиминациялану жылдамдығының сандық сипаты үшін клиренс' (СІ) параметрі қолданылады, ол қан сарысуының заттан тазартылу жылдамдығын көрсетеді (уақыт бірлігі ішінде көлеммен көрсетіледі, қажет болғанда дене салмағын және оның беткейі ескеріледі: мл/мин, мл/кг/мин, л/м2/сағ және т.б.). Жалпы (толық) клиренс (СІТ), сопымен қатар бүйректік (СІК) және бауырлық(СІН) клиренс деп бөлінеді. 1 Агылшын тілінен сіеагапсе - тазалау. Жалпы клиренс таралу көлемі (Vd), «жартылай өмір сүру» ( t|/2) және элиминация жылдамдығының тұрактылығы (Ке1іm ) сияқты параметрлерге байланысты. Бүйректік клиренс сүзілу, секрециялану және реабсорбция үрдістеріне тәуелді болады. Бүйректік клиреис туралы заттың концентрациясын зәрде және қан сарысуында салыстыру арқылы бағалауға болады (тағы зәрдің ағу жылдамдығын ескере отырып). Бауырлық клиренс заттардың гепатоциттермен ұсталуына және оның әрі қарай биотрансформацияға ұшырауына, сонымен қатар препараттың өт жолында секрециялануына байланысты болады. 5. ДӘРІЛІК ЗАТТАРДЫҢ ЖЕРГІЛІКТІ ЖӘНЕ РЕЗОРБТИВТІ (ЖҮЙЕЛІК) ӘСЕРЛЕРІ. ТІКЕЛЕЙ ЖӘНЕ РЕФЛЕКТОРЛЫ ӘСЕР. ӘСЕР ЕТУ ОРНЫ ЖӘНЕ МЕХАНИЗМІ. ДӘРІЛІК ЗАТТАРҒА АРНАЛҒАН «НЫСАНА». ҚАЙТЫМДЫ ЖӘНЕ ҚАЙТЫМСЫЗ ӘСЕРІ. ТАҢДАМАЛЫ ӘСЕРІ Дәрілік заттың қолданған жерде пайда болган әсерін ж е р г і л і к т і деп атайды. Мысалы, қаптаушы заттар шырышты қабатты жауып тұрады, афференттік жүйкелердің ұштарын тітіркенуден қорғайды. Беткейлік анестезия кезінде жергілікті анестетиктерді шырышты қабатқа жанастырғанда, тек препаратты жанастырған жерде сезімтал жүйке ұштарының тежелуіне әкеледі. Бірак, нағыз жергілікті әсер өте сирек байкалады, себебі дәрілік заттардың кейбір бөлігі не сіңеді, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді. Дәрілік заттың сіңгеннен кейін, жалпы қан айналымға және одан тінге түскеннен соң дамитын әсерін резорбтивті' (жүйелік) деп атайды. Резорбтивті әсер дәрілік заттың енгізу жолына және олардың биологиялық тосқауыл арқылы өту қабілетіне байланысты. Дәрілік заттар жергілікті және резорбтивті әсері кезінде т і к е л е й, немесе рефлекторлы әсер көрсетеді. Біріншісі заттың тінмен тікелей жанасқан жерінде жүзеге асады. Рефлекторлы әсер еткен кезде, заттар ' Латын тілінен rеsоrbео – сіңіремін. экстеро- және интерорецепторларға әсер етеді және әсері тиісті жүйке орталықтарының немесе атқарушы мүшелердің жағдайының өзгеруімен көрінеді. Тыныс алу мүшелерінің патологиясында кыша қағазын осылайша қолданғанда, олардың трофикасын рефлекторлы түрде жақсартады (эфирлік қыша майы терінің экстерорецепторларын ынталандырады). Көк тамырға енгізілген лобелин препараты каротидтік шумақтың хеморецепторларына қоздырғыш әсер көрсетеді және тыныс алу орталығын рефлекторлы ынталандыра отырып, тыныстың көлемін және жиілігін ұлғайтады. Фармакодинамиканың негізгі мәселесі – дәрілік заттар әртүрлі әсерлерді шақыра отырып, кай жерде және қалайша әсер ететінін аныктау. Әдістемелік қабылдауларды жетілдіруіне орай, бұл сұрақтар тек жүйелік және мүшелік қана емес, сондай-ақ жасушалық, субжасушалық, молекулалық, субмолекулалық деңгейлерде шешіледі. Атап айтқанда, нейротроптык заттар үшін берілген қосылыстарға аса жоғары сезімталдығы бар синаптикалық түзілулерден тұратын, жүйке жүйесінің кұрылымдары айқындалады. Метаболизмге әсер ететін заттар үшін, әсіресе олардың белсенділігі айтарлықтай ерекше өзгеретін әртүрлі тіндерде, жасушаларда, субжасушалық құрылымдарда ферменттердің орналасуы анықталады. Барлық жағдайларда дәрілік заттар өзара әсерлесетін биологиялық субстраттар - «нысаналар» жөнінде әңгіме жүреді. Дәрілік заттар үшін «нысаналар» ретінде рецепторлар, иондық каналдар, ферменттер, тасымалдаушы жүйе және гендер қызмет атқарады. Рецепторлар деп заттар байланысатын субстраттардың макромолекулалык белсенді топшаларын атайды. Дәрінің әсер көріністерін қамтамасыз ететін рецепторларды а р н а й ы деп атайды. Рецепторларды келесі төрт түрге бөледі: Иондық каналдардың қызметіне тікелей бақылау жүргізетін рецепторлар. Иондық каналдармен тікелей кездесетін, рецепторлардың бұл түріне н-холинорецепторлар, ГАМКА-рецепторлар, глутаматтык рецепторлар жатады. «С-белоктар - екіншілік таратқыштар» немесе «О-белоктар - иондық каналдар» жүйесі арқылы эффектормен кездесетін рецепторлар. Көптеген гормондар мен медиаторлар (м-холинорецепторлар, адренорецепторлар) үшін осындай рецепторлар бар. Ш. Эффекторлық ферменттердің қызметін тікелей бақылайтын рецепторлар. Олар тирозинкиназамен тікелей байланысқан және белоктардың фосфорлануын реттейді. Осы принцип бойынша инсулиндік рецепторлар, бірқатар өсу факторлары құрылған. IV. ДНҚ-ның транскрипциясын бақылайтын рецепторлар. І-III типті 21 мембраналық рецепторлардан айырмашылығы, бұл жасуша ішілік рецепторлар (ерігіш цитозолдық немесе ядролық белоктар). Осындай рецепторлармен стероидты және тиреоидты гормондар байланысады. Рецепторлардың тип тармақтарын (II. 1 кестені қара) және онымен байланысты әсерлерін зерттеу аса жемісті болып шықты. Осындай түрдегі бірінші зерттеулердің қатарына жүрек-тамыр жүйелерінің әртүрлі ауруларында кеңінен қолданылатын көптеген β-адреноблокаторлардың синтезделуі бойынша жұмыстар жатады. Содан кейін асқазан мен он екі елі ішектің ойық жара ауруларында әсерлі заттар - гистаминдік Н2- рецепторлардың блокаторлары пайда болды. Кейінгі кезде, α-адренорецепторлардың, дофаминдік, опиоидтық рецепторлардың және басқалардың әртүрлі тип тармақтарына әсер ететін көптеген басқа препараттар синтезделген болатын. Бұл зерттеулер медицина практакасьшда кеңінен қолданылатын, таңдамалы әсер ететін дәрілік заттардың жаңа топтарын алуда үлкен рөл атқарды. Дәрілік заттардың постсинаптикалық рецепторларға әсерін қарастыра отырып, эндогенді де (мысалы, глицин) және экзогенді де (мысалы, бензодиазепиндік қатардың анксиолитиктері; 11.4 тарауды қара) текті заттардың аллостериялық байланысу мүмкіндіктерін белгілеген жөн. Рецепторлармен аллостериялық1 өзара әсерлесу «сигнал» шақырмайды. Дегенмен, негізгі медиаторлық әсердің қалпына келуі (модуляциясы) болады, ол күшеюі де және әлсіреуі де мүмкін. Осындай түрдегі заттарды алу, ОЖЖ-нің кызметін реттеудің жаңа мүмкіңдіктерін ашады. Аллостериялык әсерлесетін нейромодуляторлардың ерекшеліктері - олардың негізгі медиаторлык берілулерге тікелей әсер көрсетпеуінде, тек қажетті бағытта оның түрін өзгертуінде. Синаптикалық берілулердің реттелу механизмін түсіну үшін п р е-синаптикалық рецепторлардың ашылуы маңызды рөл атқарады. Медиаторлардың босап шығуының гомотропты аутореттелу (бөлінген медиаторлардың сол жүйке ұштарының пресинаптикалық рецепторларына әсері) және гетеротропты реттелу (басқа медиаторлар арқасында пресинаптикалық реттелу) жолдары зерттелген болатын, ол көптеген заттардың әсер ету ерекшеліктерін жаңаша бағалауға мүмкіндік берді. Бұл мәліметтер бірқатар препараттарды (мысалы, празозин) мақсатты бағыттап іздеудің негізі болды. 1 Грек тілінен аііох -басқа, иіегеоз - кеңістіктік. жүктеу/скачать 0,56 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|