Дорогие коллеги
жүктеу/скачать 0,56 Mb.
|
| 22
11.1. Кесте. Кейбір рецепторлар және олардың тип тармақтары
1 Халықаралық номенклатура келтірілген Заттың рецептормен туыстығын, онымен «зат-рецептор» кешенінің түзуіне әкелуін «а ф ф и н и т е т»1 терминімен белгілейді. Рецептормен өзара әсерлескенде, оны ынталандырып, заттың қандайда бір әсер шақыратын қабілетін ішкі белсенділік деп атайды. Арнайы рецепторлармен өзара әсерлескенде, оларда биологиялық әсерлсрге әкелетін өзгерістер шақыратын заттарды агонистер2 деп атайды (олардың ішкі белсенділігі де бар). Агонистің рецепторларға ынталандырғыш әсері, жасуша қызметінің белсенденуіне немесе тежелуіне әкелуі мүмкін. Егер агонист, рсцспторлармен өзара әсерлесіп, максималды әсерлер шақыратын болса, оны толык агонист деп атайды. Жартылай агонистердің соңғыдан айырмашылығы, сол рецепторлармен өзара әсерлескен кезде, максималдык әсерді шақырмайды. Рецепторлармен байланысып, бірақ олардың ынталануын шақырмайтын заттарды антагонистер3 деп атайды. Олардың ішкі белсенділігі жоқ (О-ге тең). Олардың фармакологиялық әсерлері эндогенді лигандалармен (медиаторлармен, гормондармен) антагонизміне, сонымен қатар экзогенді заттарға - агонистерге байланысты. Егер олар агонистер өзара әсерлесетін 1 Латын тілінен affіпіs – туыстық 2 Грск тілінен аgопіst –бәсекелес 3 Грек тілінен апtagoпіsmа - күрес, бәсскелестік (ant - қарсы, аgoп - күрес). 23 рецепторлардан орын алатын болса. онда бәсекелес антагонистер жөнінде, егер арнайы рецепторға жатпайтын, бірақ онымен өзара байланысқан макромолекуланың басқа бөліктері болса онда бәсекелес емес антагонистер жөнінде сөз болады. Дәрілік зат агонист сияқты рецептордың бір тип тармағымен және антагонист сияқты - басқасымен әсерлескен кезде, оны агонист-антагонист деп белгілейді. Мысалы, пентазоцин анальгетигі (μ- антагонисті және δ-мен к-опиоидтық рецепторлардың агонистері болып табылады. Арнайымен функционалды байланысты емес арнайы емес деп аталатын рецепторларға да бөледі. Оларға қан сарысуының белоктарын, дәнекер тіндердің мукополисахаридтерін және басқаларды жатқызуға болады, олармен заттар байланысады, ешкандай әсерлер шақырмайды. Осындай рецепторларды кейде «үндемейтін» деп атайды немесе заттың «жоғалған орны» деп те белгіленеді. Бірақ рецепторлар деп, тек арнайы рецепторларды атаған жөн; арнайы емес рецепторларды арнайы емес байланысу орны сияқты белгілеген дұрыстау болады. «Зат-рецептор» өзара әсерлесулері молекула аралық байланыстардың арқасында жүзеге асады. Ең берік байланыстардың бір түрі - ковалентті. Ол шамалы препараттар (α-адреноблокатор феноксибензамин, бластомаға қарсы кейбір заттар) үшін белгілі. Заттардың рецепторлармен электростатикалык өзара әсерлесуі арқасында жүзеге асатын кең тараған иондық байланыстың тұрактылығы аздау болып табылады. Соңғысы ганглиоблокаторлар, кураре тәрізді заттар, ацетилхолин үшін тән. Гидрофобтық өзара әсерлесудің негізін кұраушы ван-дер-ваальстік күштер, сонымен қатар сутектік байланыстар маңызды рөл атқарады. «Зат-рецептор» байланысының беріктігі бойынша қ а й т ы м д ы (көпшілік заттарға тән) және қайтымсыз (әдетте, ковалентті байланыс жағдайында) деп бөлінеді. Егер зат белгілі бір жерде орналасқан, тек қызметі жағынан бірдей рецепторлармен өзара байланысып және басқа рецепторларға ықпал етпейтін болса, онда заттың осындай әсерін таңдамалы деп есептейді.Осылайша, кураре тәрізді кейбір заттар қаңқалық бұлшық еттердің босаңсуын шақыра отырып, соңғы пластинкалардағы холинорецепторларды айтарлықтай таңдамалы тежейді. Миопаралитикалық әсер көрсететін молшерде олардың баска рецепторларға ыкпалы аз. Таңдамалы әсердің негізі, заттың рецепторға туыстығы (аффинитет) болып табылады. Бұл белгілі бір функционалдық топтастардың бар болуымен, сонымен қатар заттың жалпы құрылымдық кұрылысымен, берілген рецептормен езара әсерлесу үшін бірдейлігінің (адекватгы), көптігімен, яғни 24 олардың комплементарлығымен байланысты. «Таңдамалы әсер ету» терминін, толық дәлелмен «а й р ы к ш а ә с е р е т у» терминімен жиірек ауыстырады, себебі заттың абсалютті таңдамалы әсер етуі мүлдем болмайды. Мембрананың сыртқы бетінен сигналды ішке беретін, заттың мембраналық рецепторлармен өзара әсерлесуін бағалай отырып, рецепторды эффектормен байланыстыратын аралық бөлімдерді де ескерген жөн. G-белоктары1, ферменттер тобы (аденилатциклаза, гуанилатциклаза, фосфолипаза С) және екіншілік таратқыштар (цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАГ, СА2+) бұл жүйелердің маңызды компоненттері болып табылады. Екіншілік таратқыштар түзілуінің жоғарылауы, маңызды реттеуші белоктардың жасуша ішінде фосфорлануын және әртүрлі әсерлердің дамуын қамтамасыз ететін протеинкиназаның белсенденуіне әкеледі. Бұл күрделі каскадтың бөлімдерінің көпшілігі фармакологиялық заттардың әсер етуші нүктесі болуы мүмкін. Бірақ, осындай мысалдар қазірше өте шектеулі. G - белоктарына сәйкес, олармен байланысатын тек токсиндер ғана белгілі. GS - белоктарымен тырысқақ (холера) вибрионының токсині, ал Gi - белогымен — көк жөтел таяқшаларының токсиндері өзара байланысады. Екіншілік таратқыштардың биосинтезінің реттелуіне қатысатын ферменттерге тікелей әсер көрсететін жекелеген заттар бар. Эксперименттік зерттеулерде қолданылатын, өсімдік тектес форсколин дитерпені аденилатциклазаны ынталандырады (тікелей әсер). Фосфодиэстеразаны метилксантиндер тежейді. Екі жағдайда да жасуша ішінде цАМФ-тің концентрациясы жоғарылайды. Заттардың әсер етуі үшін маңызды «нысаналардың» бірі иондық каналдар болып табылады. Бұл саладағы процесс (үдеуі) көп дәрежеде жекелеген иондық каналдардың қызметін тіркейтін әдістердің жасалуына байланысты. Бұл тек иондық үрдістердің кинетикасын оқуға бағытталған негізгі зерггеулерді ынталандырып қоймай, сондай-ақ иондық ағымдарды реттейтін жаңа дәрілік заттардың жарыққа шығуына әкелді. 50-шы жылдардың аяғында, жергілікті анестетиктердің потенциал тәуелді Na+ -каналдарын тежейтіні анықталған болатын. Nа+ -каналдарын тежейтіндердің қатарына және аритмияға қарсы көптеген заттар да жатады. Сонымен қатар, потенциал тәуелді Nа+ -каналдарын тежейтін, эпилепсияға 1 Кейбір G -белоктарының түрлсрі және олардың қызметтсрі: GS -қозған рсцспторлардың аденилатциклазамен кезігуі; Gi -тежелген рецепторлардың аденилатциклазамен кезігуі; (Gо- рецспторлардың иондық каналдармен кезігуі (Са2+ ағымы төмендейді); Gq - фосфолипаза С-ны белсендіруші рецспторларды4 кезігуі; (G - белоктары 3 суббірліктсн тұрады - α., β және γ. α.-Суббірлік рецепторлармен және әсерленгіш фермснттермен арнайы өзара байланысады. 25 қарсы бірқатар заттар (дифенин, карбамазепин) көрсетілген болатын, сірә, олардың тырысуға қарсы белсенділігі осымен байланысты болуы керек. Соңғы 30 жыл ішінде, потенциал тәуелді Са2+ -каналдары арқылы жасуша ішіне Са2+ иондарының кіруін бұзатын, Са2+ -каналының тежегіштеріне зор назар аударылуда. Бұл топтың заттарына кызығушылықтың жоғарылауы, Са2+ иондарының көптеген физиологиялық үрдістерге көп дәрежеде қатысуына байланысты: бұлшық еттің жиырылуына, жасушаның секреторлық белсенділігіне, жүйке-бұлшық еттік берілуге, тромбоциттердің қызметіне және т.б. Бұл топтың көптеген препараттарын стенокардия, жүрек аритмиясы, артериялық гипертензия сияқты өте тараған ауруларды емдеуде қолданғанда аса тиімді болып шықты. Верапамил, дилтиазем, фенигидин сияқты препараттар және көптеген басқалар кеңінен танылды. Са2+ -каналының активаторларына да назар аударылуда, мысалы дигидропиридин туындыларына. Бұлар кардиотоникалық және вазоконстрикторлык заттар, гормондардың және медиаторлардың босап шығуын ынталандыратындар, сонымен катар ОЖЖ-сін ытнталандыратын заттар ретінде қолданылуы мүмкін. Қазірше медицинада қолдануға арналған мұндай препараттар жоқ, бірақ болашақта ондай препараттарды алу әбден іске асады. Жүрекке, әрбір айматағы тамырларға (ми, жүрек және басқалар), ОЖЖ-не айрықша әсер ететін Са2+ -каналының тежегіштерін және активаторларын іздестіруде ерекше қызығушылық туындайды. Бұларға белгілі бір алғы шарттар бар, себебі Са2+ -каналдары гетерогенді (әр текті). Соңғы жылдары К+ -каналының қызметін реттейтін заттарға аса назар аударылуда. Калий каналдарының, өзінің функционалдық сипатамасы бойынша өте әртүрлі болатындығы көрсетілген. Бір жағынан бұл фармакологиялық зерттеуді айтарлықтай қиындатады, ал екінші жағынан -таңдамалы әсер ететін заттарды іздеу үшін алдын ала іске асырады. Калий каналының активаторлары да және блокаторлары да белгілі. Калий каналының активаторлары олардың ашылуына және жасушадағы калий иондарының шығуына әкеледі. Егер бұл тегіс салалы еттерде жүретін болса, онда мембрананың гиперполяризациясы дамиды және бұлшық еттің тонусы төмендейді. Гипотензивтік зат ретінде қолданылатын миноксидил және диазоксид осы механизмге сәйкес әсер етеді. Потенциал тәуелді калий каналының блокаторлары, аритмияға қарсы зат ретінде қызығушылық туындатуда. Калий каналдарына тежегіш әсері, сірә амиодаронда, орнидте, соталолда бар болса керек. Ұйкы безінде АТФ-тәуелді калий каналдарының блокаторлары инсулиннің секрециясын жоғарылатады. Осы принцип бойынша 26 сульфанилмочевина тобының диабетке қарсы заттары (хлорпропамид, бутамид және басқалар) әсер етеді. Осылай, аминопиридиндердің ОЖЖ-не және жүйке-бұлшық еттік берілуіне ынталандырғыш қасиетін олардың калий каналдарына тежегіш әсерлерімен байланыстырады. Сонымен, әртүрлі дәрілік заттардың әсері негізіне олардың иондық каналдарға ықпал етуі жатады. Заттардың әсер етуі үшін негізгі «нысанасы» ферменттер болып табылады. Екіншілік таратқыштардың (мысалы, цАМФ) түзілуін реттейтін, ферменттерге әсер ету мумкіндігі бұрынырақ айтылған. Қабынуға қарсы стероидты емес заттардың әсер ету механизмі, циклооксигеназаны тежеуімен және простагландиндердің биосинтезін төмендетумен байланыстылығы анықталған. Гипотензивтік зат ретінде ангиотензинге айналдырушы ферментгің тежегіштері (каптоприл және басқалар) пайдаланылады. Ацетилхолинэстераза ферментін тежейтін және ацетилхолинді тұрақтандыратын холинэстеразаға қарсы заттар жақсы белгілі. Бластомаға қарсы зат - метотрексат (фолий қышқылының антагонисті) дигидрофолатредуктазаны тежейді, пуриндік нуклеотид - тимидилаттың синтезіне қажетті тетрагидрофолаттың түзілуіне кедергі келтіреді. Ұшыққа қарсы ацикловир препараты, ацикловир-үшфосфатқа айналып, вирустық ДНҚ-полимеразаны тежейді. Дәрілік заттардың әсері үшін тағы бір болуы мүмкін «нысана» - бұл полярлы молекулаларға, иондарға, ұсақ гидрофилді молекулаларға арналған тасымалдаушы жүйелер. Оларға заттарды жасуша мембранасы арқылы алып өтетін, тасымалдаушы деп аталатын белоктар жатады. Олардың эндогендік заттар үшін танитын бөлімдері бар, олар дәрілік заттармен өзара байланыса алады. Үшциклдік антидепрессанттар норадреналиннің, нейроналды ұсталуын осылайша тежейді. Резерпин норадреналиннің көпіршікте қорға жиналуын тежейді. Үлкен бір жетістіктердің бірі - асқазанның шырышты кабатындағы протоңдық насостың тежегіші (омепразол және басқалар) алынуы, олар асқазанның және он екі елі ішектің ойық жараларында, сондай-ақ гиперацидтік гастрит кезінде жоғары тиімділік көрсетті. Қазіргі кезде заттар әсер ету үшін маңызды «нысана» гендер болып есептеледі. Олардың көмегімен гендердің белсенділігін реттеуге болатын, сондай-ақ мутацияның нәтижесінде олардың бұзылған қызметін қалпына келтіру үшін оңды препараттар қажет. Бірак, физиологиялық қызметтердің генетикалық бакылауы жөнінде қажетті мәліметтер болмағандықтан, бұл мақсатқа жету едәуір қиын. Соған қарамастан, бұл зерттеулер моногенді бақыланатын үрдістер үшін, ағза ішінде қажетті өнімдердің синтезін 27 қамтамасыз ететін, белгілі бір пептидтің синтезін күшейте де және төмендете де алатын нуклеотидтердің жасанды ізбасарларын түзу жолы арқылы гендік инженерия әдісін қолдануымен практикада іске асырылады. Гендік емнің бағыттарының бірі өзінің әсерін транскрипция және трансляция деңгейінде жүзеге асыратын антисенсті деп аталатын олигонуклеотидтердің түзілуіне байланысты. Соңғысы ген-«нысана» орналасқан, нуклеин қышқылының аймағына комплементарлы нуклеотидтердің салыстырмалы түрде қысқа тізбегі (15-20 негізден) болып табылады. Антисенсті нуклеотидтермен өзара әсерлесуі нәтижесінде осы геннің экспрессиясы тежеледі. Әсердің бұл принципі ісік ауруларын және кейбір жұқпалы ауруларды (мысалы, АИТВ-инфекцияны) емдегенде қызығушылық туындатады. Антисенсті олигоиуклеотидтер тобының бірінші препараты -витравен алынған. Оны цитомегаловирустық инфекцияда ретинитті емдеу үшін қолданады. Сонымен, дәрілік заттардың бағытталған әсер ету мүмкіндіктері сан алуанды. жүктеу/скачать 0,56 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|