Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015
79
цитабином у больных с метастатическим РМЖ по основному по-
казателю — безрецидивной выживаемости (4,2 мес против 
1,7 мес) и частоте объективного ответа (27% против 9%). У 187 
пациентов с метастазами ТНРМЖ, получавших комбинацию ик-
сабепилон + капецитабин, на 25% был ниже риск прогрессирова-
ния по сравнению с теми, кто получал капецитабин в виде моно-
терапии. Однако частота побочных эффектов (нейропатия, асте-
ния, нейтропения) была значительно выше при лечении комби-
нацией препаратов. Кроме того, не было зафиксировано преиму-
щества в общей выживаемости больных [60].
Рецепторы тирозинкиназы на клеточной мембране имеют 
решающее значение для ангиогенеза. Было оценено действие 
двух ингибиторов тирозинкиназ — сунитиниба и сорафениба на 
пролиферацию эндотелиальных клеток при метастатическом 
ТНРМЖ. В монотерапии сунитиниб 37,5 мг ежедневно не про-
демонстрировал преимущество по сравнению с группой боль-
ных, получавших стандартную химиотерапию: общий ответ со-
ставил 9% против 12%, медиана безрецидивной выживаемо-
сти — 1,7 мес против 2,5 мес, медиана общей выживаемости — 
9,4 мес против 10,5 мес соответственно [61]. В исследовании 
SOLTI-0701 сорафениб 400 мг в комбинации с капецитабином 
1000 мг/м
2
(в 1—14-й дни) показал преимущество по сравнению с 
монотерапией капецитабином по медиане безрецидивной выжи-
ваемости (6,4 мес против 4,1 мес), но не по медиане общей вы-
живаемости — 17,5 мес против 16,1 мес соответственно [62].
Исследование NU07B1 (n=237) продемонстрировало улуч-
шение результатов при комбинации сорафениба (400 мг) с пакли-
такселом 90 мг/м
2
1 раз в неделю (3 нед, 1 нед перерыв) против 
паклитаксела + плацебо в первой линии лечения больных с мета-
стазами ТНРМЖ: медиана безрецидивной выживаемости соста-
вила 8,1 мес против 5,6 мес, длительность лечебного ответа — 
5,6 мес против 3,7 мес, общая ответ наблюдался в 67% против 
54% соответственно. Выигрыша в общей выживаемости получе-
но не было: 16,7 мес против 17,4 мес соответственно [63].
В исследование AC01B07 было включено 180 больных, кото-
рым назначалась комбинация сорафениба (400 мг/сут) с гемцита-
бином (1000 мг/м
2
в 1-й, 8-й дни) или капецитабином (1000 мг/м
2
в 1—14-й дни) против сорафениба (400 мг/сут) + плацебо: интер-
вал безрецидивной выживаемости составил 3,4 мес против 
2,7 мес соответственно. Однако не было продемонстрировано 
статистически значимого различия по общему ответу (19,8% про-
тив 12,7% соответственно). Комбинация с сорафенибом чаще 
приводила к появлению побочных реакций, таких как стоматиты 
(10% против 0%), тромбоцитопения (10% против 1%), анемия 
(5% против 0%) [64].
Потенциальной мишенью воздействия для цитостатиче-
ских препаратов при ТНРМЖ является мембраносвязанный ци-
токин TRAIL (TNM-related apoptosis-inducing ligand; другие на-
звания — Apo-2L, TL2) — член семейства TNF (факторов некро-
за опухоли), вызывающий апоптоз. Для TRAIL определены 5 
видов рецепторов: DR4 и DR5 — трансмембранные белки, со-
держащие «домены смерти», к которым после связывания ре-
цептора с лигандом привлекаются адаптерные белки, активиру-
ющие через домен DED каспазный каскад; DcR1 и DcR2 — бел-
ки, функция которых заключается в закреплении TRAIL при его 
связывании с рецепторами, «домен смерти» у них отсутствует. 
Некоторые исследователи предполагают, что главной физиоло-
гической функцией TRAIL является поддержание иммунных 
механизмов нормального клеточного развития. Имеются дан-
ные о том, что опухолевые клетки экспрессируют гораздо боль-
ше рецепторов DR4 и DR5, чем нормальные. Однако степень 
противоопухолевого эффекта TRAIL и его влияние на цитоста-
тический эффект клеток, которые могут активироваться с его 
помощью, окончательно не установлены. Тем не менее TRAIL 
или его агонисты достаточно привлекательны в качестве проти-
воопухолевых агентов, поскольку преклинические испытания 
рекомбинантного TRAIL не выявили у него никакой системной 
токсичности [65].
Изучали ряд метастатических ТН-клеточных линий РМЖ 
человека, подвергая их воздействию агонистических монокло-
нальных антител к DR4 (TRAIL-R1) или DR5 (TRAIL-R5) — ма-
патумумаб или лексатумумаб соответственно. Определено их 
влияние на жизнеспособность клеток, апоптоз и активацию ка-
спазы-8. Лексатумумаб был более эффективен, чем мапатумумаб, 
в активации каспазы-8, метастатических клеток, которые экс-
прессируют как TRAIL-R1, так и TRAIL-R2. Эпителиальные 
клетки молочной железы человека, трансформированные in vitro 
онкогеном Ras, были более чувствительны к лексатумумабу, чем 
клетки, не подвергшиеся трансформации. В ортотопической мо-
дели ТНРМЖ оба препарата ингибируют рост опухоли, но лекса-
тумумаб был несколько более активен в отношении метастатиче-
ской ткани в лимфатических узлах и легких, чем мапатумумаб. 
Кроме того, лексатумумаб был более эффективен и менее токси-
чен, чем доксорубицин в подавлении роста метастатических кле-
ток, но доксорубицин был более эффективен по отношению к 
клеткам первичной опухоли. Таким образом, TRAIL-R2 могут 
быть эффективными мишенями терапии метастатического 
РМЖ, в первую очередь с ТН-фенотипом [66].
Трансмембранный тирозинкиназный рецептор фактора 
стволовых клеток III типа — c-Kit — еще один рецептор фактора 
роста, который экспрессируется в 30% тройных негативных опу-
холей молочной железы. По данным разных исследований, c-Kit 
успешно блокируется иматинибом и дазатинибом наряду с Scr- и 
Abl-киназами. В доклинических исследованиях дазатиниб (двой-
ной ингибитор, блокирующий c-Kit и Src/Abl-киназы) оказался 
высокоэффективным в отношении клеточных линий ТНРМЖ 
[67]. Дазатиниб обладает антипролиферативной, антиостеокла-
стической и антиметастатической активностью. Опубликованы 
результаты исследования II фазы по оценке активности дазати-
ниба у больных метастатическим ТНРМЖ (менее 5% ответов) 
при применении в режиме монотерапии у ранее леченых боль-
ных. Исследования дазатиниба и других двойных ингибиторов 
(бозутиниб и саракатиниб) в монорежиме или в комбинации с 
химиотерапией продолжаются, но, кроме одного испытания да-
затиниба в режиме монотерапии (NCT00817531), они не являют-
ся специфичными для больных ТНРМЖ [15].

жүктеу/скачать 183,23 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: