Репликация днк: учебное пособие
Механизмы регуляции активности протеасомы
жүктеу/скачать 2,57 Mb. Pdf көрінісі
|
|
8.5. Механизмы регуляции активности протеасомы Механизмы, регулирующие экспрессию протеасомных субъединиц, содержание в клетке и внутриклеточное распределение различных типов протеасом, только еще начинают изучаться. В настоящее время можно предположить, что регуляция активности протеасомы осуществляется на следующих этапах: 1. При экспрессии изоформ β-субъединиц, а также при индукции иммунных изоформ β-субъединнц под действием γ-интерферона (в ответ на вирусную инфекцию). Эта экспрес- сия является тканеспецифической и зависящей от стадии дифференцировки. При этом про- исходит регуляция набора образуемых при протеолизе полипептидов без изменения скоро- сти самого протеолиза. Например, у млекопитающих в норме в таких органах, как печень, селезенка и мышцы спектр β-субъединиц существенно отличается, а у дрозофилы на раз- личных стадиях развития в различных тканях экспрессируются разные изоформы одной и той же субъединицы. Есть данные, что в незрелых дендритных клетках присутствуют как конституционная, так и иммунопротеасома. а в зрелых – только иммунопротеасома. 2. Скорость протеолиза в определенной области клетки может регулироваться путем изменения внутриклеточного распределения 20S и 26S протеасом. Расположенный на α- субъединицах сигнал ядерной локализации NLS (Nuс1еаг localization signal) позволяет про- теасоме перемещаться сквозь ядерные поры из цитоплазмы в ядерный матрикс. Например, при созревании ооцитов аксолотля происходит перемещение 26S протеасомы в ядро; такое же запрограммированное изменение в распределении форм протеасомы происходит и в кле- точном цикле. Локализация 26S протеасомы в определенных клеточных компартментах, видимо, связана с необходимостью ускоренного протеолиза в этих областях, как это, напр- мер, происходит при ассоциации 26S протеасомы с центросомой. 3. Превращение 20S комплекса в 26S может регулироваться различными внутрикле- точными факторами. Таким фактором может быть увеличение внутриклеточного содержа- ния кальция. Также превращение 26S протеасомы в 20S и РА700 и обратно имеет место на различных пролиферативных стадиях у дрожжей. 4. Фосфорилирование/дефосфорилирование различных субъединиц как 20S, так и 26S протеасомы может являться одним из механизмов изменения соотношения этих двух форм, а также гибридной (РА28-20S-РА700) протеасомы и иммунопротеасомы. 5. Ряд вирусных белков (НIV-1 Таt-белок, онкобелок 16 Е7 папилломавируса человека, белок Е1А аденовируса) могут взаимодействовать с протеасомными АТРазами, увеличи- вая скорость протеолиза внутриклеточных белков и приводя к более эффективной вирусной репликации. Другой путь регуляции активности протеасомы при вирусной инфекции (белок X вируса гепатита В) заключается во взаимодействии вирусных белков с субъеднницами 20S протеасомы или регулятора РА28, супрессии в представлении вирусных антигенов и. тем самым, "ухода" вируса из-под контроля иммунной системы; 6. Процесс авторегуляции активности протеасомы может осуществляться на уровне транскрипции. У дрожжей S.cerviseae белок Rpn4 является активатором транскрипции генов, кодирующих субъединицы протеасомы и некоторые другие компоненты системы убиквитинирования. Сам Rpn4 представляет собой короткоживущий белок с расположен- ным в N-концевой области деградационным сигналом, благодаря которому Rpn4 напрямую взаимодействует с субъединицей Rpn2 активатора РА700 и не нуждается в предварительном убиквитинировании для 26S-протеасомной деградации. 7. Изменение сродства протеасомы к различным субстратам может происходить и за счет субъединиц активатора РА700. Субъединица Rpn10 экспрессируется в тканях мыши в виде 5 различных изоформ (Rpn10а-е), образующихся за счет альтернативного сплайсинга И. М. Спивак. «Репликация ДНК: учебное пособие» 115 мРНК. При этом Rpn10а экспрессируется постоянно, а Rpn10е выявляется только в эмбри- ональных тканях, особенно в развивающемся мозге. Из этого можно сделать вывод, что 26S протеасома существует, по крайней мере, в двух функционально различных формах, одна из которых может играть специфическую роль в раннем эмбриональном развитии. Эти же две изоформы оказывают различное действие на деградацию циклина В в экстрактах яйце- клеток Хепорих. |