Keywords: BDNF, depressive disorders

772

FUNDAMENTAL RESEARCH № 10, 2014


SCIENTIFIC REVIEWS

и подсемейству нейротрофинов; выявляет-
ся в глиальных и преимущественно в ней-
рональных клетках. Впервые этот фактор 
был описан в 1987 г. [17]. BDNF играет 
важную роль в развитии и функционирова-
нии ЦНС и имеет существенное значение 
в развитии ее различных патологических 
состояний. Основная функция данного бел-
ка в организме заключается в поддержке 
выживания нейронов, их росте и формиро-
вании новых синапсов. Повышение его ак-
тивности, наблюдаемое у лиц с депрессией, 
проходящих психотерапию или фармакоте-
рапию, коррелирует с улучшением памяти 
и обучения и с редукцией симптомов этого 
расстройства. Установлено, что BDNF обла-
дает выраженными нейрозащитными свой-
ствами, угнетает клеточный апоптоз [27, 
34], препятствует гибели нейронов [26, 29, 
31, 40, 45] и cтимулирует рост холинерги-
ческих нервных волокон [32]. Нейротрофи-
ческие факторы регулируют структурную, 
синаптическую и морфологическую пла-
стичность для модулирования интенсивно-
сти или количества синаптических связей 
и нейротрансмиссии [39, 44]. Таким обра-
зом, патологические изменения системы 
нейротрофического фактора могут не толь-
ко привести к дефектам нервной регенера-
ции и, следовательно, к структурным ано-
малиям в головном мозге, но также могут 
снизить нейронную пластичность и осла-
бить способность человека адаптироваться 
к кризисным ситуациям [24].
Считается, что BDNF тесно сопряжен 
с депрессией и стрессом, точные механизмы 
стресс-индуцированного снижения регуля-
торной функции BDNF неизвестны [18]. Этот 
цитокин принимает участие в росте нервных 
клеток, формировании новых синапсов и их 
модификации через стимулирование генов, 
вовлеченных в регуляцию уровня серотони-
на [28, 33, 38]. Кроме того, существует и об-
ратная связь – стимуляция серотониновых 
рецепторов приводит к активации экспрес-
сии гена BDNF. В процессе развития мозга 
именно этот циклический процесс играет 
одну из главных ролей в выживании, синап-
тической пластичности и росте серотонино-
вых нейронов. Нарушение в его регуляции 
может привести к структурным и функцио-
нальным изменениям в участках мозга, от-
ветственных за эмоциональное состояние 
[49]. У пациентов с депрессией отмечена вы-
сокая частота встречаемости полиморфизма 
гена, кодирующего BDNF. По результатам 
функциональной МРТ изменения в этом 
гене замечены также у лиц без депрессии 
с гиперактивацией зон мозга, ответствен-
ных за сильные негативные эмоциональные 
переживания [48]. 
Группа ученых из Великобритании 
во главе с доктором Джорджиной Хозанг 
(Georgina Hosang) провели оценку влияния 
полиморфизма гена, кодирующего BDNF, на 
стрессовые события. Вариации в последова-
тельности генов BDNF, по данным научных 
работ, также могут привести и к уязвимости 
к стрессу. В целом метаанализ продемон-
стрировал достоверную взаимосвязь между 
стрессовыми событиями и вариантом гена 
BDNF Val66Met у лиц с депрессией. После 
стандартизации по типу стресса достовер-
ная взаимосвязь не подтвердилась лишь для 
стрессовых событий, пережитых в детстве 
[30]. Показано, что стресс снижает экс-
прессию BDNF в гиппокампе посредством 
активации 5-HT2A-рецепторов [47]. Пред-
полагают, что стресс, пережитый в детстве, 
коррелирует с коротким аллелем 5-HTTLPR 
[8], в то время как стрессовые события во 
взрослой жизни – с Met-вариантом BDNF 
при депрессии. Полученные результаты, по 
мнению ученых, свидетельствуют о том, 
что лица с генетической «уязвимостью» 
к негативному опыту – носители вариан-
та BDNF Val66Met, могут получить до-
полнительные преимущества в отношении 
снижения риска депрессии от позитивного 
окружения и избегания стресса. 
Также авторы отмечают, что ген BDNF 
может содержать внушительное число по-
лиморфизмов, которые также могут быть 
задействованы в формировании депрессии 
при неблагоприятных условиях внешней 
среды [30]. Ген BDNF локализован на хро-
мосоме 11p13 и кодирует предшественник 
пептида pro-BDNF [42]. Все нейротрофи-
ны, в том числе BDNF, синтезируются, как 
предшественники, про-нейротрофины, ко-
торые претерпевают посттрансляционную 
модификацию перед тем как стать зрелым 
гомодимерным белком. Pro-BDNF произ-
водится в эндоплазматическом ретикулуме, 
который аккумулируется в транс-Гольджи 
сети через аппарат Гольджи. Было высказа-
но предположение, что pro-BDNF связывает 
сортилин в аппарате Гольджи, что обеспе-
чивает правильное формирование зрелого 
домена. Зрелые домены BDNF связываются 
с карбоксипептидазой Е, тем самым обе-
спечивая сортировку для контролируемо-
го формирования BDNF [36]. Замещение 
валина (Val) на метионин (Met) в кодоне 
66 в продомене ухудшает эту сортировку 
BDNF [25]. Pro-BDNF является основной 
формой нейротрофинов. 
Вследствие того, что стресс и депрессия 
являются одними из факторов, приводящи-
ми к самоубийству, в последнее время ряд 
исследований попытались выяснить роль 
BDNF в суицидальном поведении. Эти ис-

773

ФУНДАМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ № 10, 2014


НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ

следования, хотя и в зачаточном состоянии, 
обеспечивают полную поддержку идеи, что 
нарушения в BDNF могут быть важным, 
существенным фактором в суицидальном 
поведении. Недавно было обнаружено, что 
полиморфизм в BDNF гене ассоциирован 
с повышенным суицидальным риском [50].
Кроме того, BDNF является одним из 
кандидатов на роль биомаркера ответа на те-
рапию антидепрессантами [16]. Это связано 
с тем, что, во-первых, этот цитокин синте-
зируется как в мозге, так и клетками других 
органов, во-вторых, множественные иссле-
дования показывают снижение уровня это-
го вещества при формировании депрессии 
и повышение – при лечении, и, в-третьих, 
уровень BDNF прямо коррелирует со сте-
пенью улучшения состояния пациента, 
оцененного с помощью шкалы Гамильтона 
(Hamilton Depression Rating Scale) [19, 21]. 
Таким образом, раннее изменение концен-
трации BDNF в плазме в начале терапии мо-
жет предсказать эффективность всего курса 
лечения [37]. Доказано, что деструктивные 
процессы, отмечающиеся на фоне аффектив-
ных расстройств, являются частично обрати-
мыми на фоне терапии нейротрофическими 
и нейропротективными препаратами [5]. 
Длительная терапия антидепрессантами по-
вышает экспрессию BDNF в гиппокампаль-
ных и корковых нейронах и может предот-
вращать стресс-индуцированное снижение 
экспрессии BDNF [22]. 
Таким образом, экспериментальные, до-
клинические и клинические исследования 
показывают, что депрессия может быть связа-
на с невозможностью нейронных систем про-
являть адаптивную пластичность. Учитывая 
роль BDNF и его родственных рецепторов 
в нервной и структурной пластичности и то 
что депрессия и антидепрессанты оказывают 
противоположные действия на BDNF, оче-
видно, что BDNF-сигнализация имеет реша-
ющее значение в патофизиологии депрессии 
и в механизме действия антидепрессантов. 

жүктеу/скачать 298,66 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: