Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»
жүктеу/скачать 183,23 Kb. Pdf көрінісі
|
| ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015 77 против 33% (при применении монохимиотерапии). Профиль токсичности был управляемым. На ASCO 2007 г. были доложены результаты применения комбинации паклитаксела с карбоплатином еженедельно (па- клитаксел 80 мг/м 2 + карбоплатин AUC2 в 1, 8, 15-й дни) или 1 раз в 3 нед (паклитаксел 175 мг/м 2 + карбоплатин AUC5 в 1-й день) у больных с исходно имевшимися метастазами, а также ре- цидивами ТНРМЖ (n=23). 37% (8 пациентов) больных достигли частичного эффекта терапии, а двое — стабилизации. Полный эффект не был получен. Показатель безрецидивной выживаемо- сти составил 20 нед (диапазон от 4 до 28 нед). Эти данные свиде- тельствовали об эффективности карбоплатинсодержащих режи- мов химиотерапии в лечении метастатического ТНРМЖ [37]. На ASCO в 2009 г. были продемонстрированы результаты исследований S. Yi и соавт. [38] по применению платиносодержа- щих схем химиотерапии в качестве первой или второй линии у больных с метастазами ТНРМЖ. Были проанализированы ре- зультаты лечения 257 пациентов с метастатическим РМЖ, полу- чавших платиносодержащие схемы химиотерапии в Samsung Medical Center. Результаты иммуногистохимического исследова- ния (ER, PgR, HER2-статус) были известны для 106, из них 36 пациентов имели ТНРМЖ. По наличию и локализации висце- ральных метастазов пациенты были сбалансированы. Из 67 паци- ентов с измеримыми поражениями внутренних органов 2 достиг- ли полного ответа, а 24 — частичного. Один из этих двух пациен- тов с полным ответом имел тройной негативный фенотип, а вто- рой — фенотип ER + /PgR + /HER2 – . Общий ответ для тройного негативного рака составил 38,8%, а контроль болезни — 67,2%. Полученные результаты лечения не продемонстрировали разли- чия от результатов лечения больных с опухолями другого феноти- па. Однако группа ТНРМЖ имела более короткую медиану об- щей выживаемости после платиновключающих схем химиотера- пии (p=0,005), чем опухоли молочной железы иного фенотипа. На ASCO 2014 г. были представлены данные об эффектив- ности добавления карбоплатина (AUC=2) к пегилированному липосомальному доксорубицину, по сравнению с монотерапией липосомальным доксорубицином, у больных ТНРМЖ с BRCA- мутацией. Комбинированная схема продемонстрировала повы- шение общего ответа на 14%, без повышения токсичности; на 20% у больных с семейным анамнезом, и на 25% у пациентов с BRCA-мутацией [39]. В мультицентровом исследовании II фазы (TBCR009, ASCO 2014 г.) были продемонстрированы результаты лечения метаста- зов ТНРМЖ препаратами платины в виде монотерапии. На вы- бор лечащего врача пациентам (n=86) был назначен цисплатин 75 мг/м 2 или карбоплатин AUC=6 каждые 21 день (каждые 28 дней). Частота общего ответа составила 30,2%, включая 4 (4,7%) полных клинических ответа, 22 (25,6%) частичных отве- та. Все 4 пациента, достигших полного ответа, показывали без- рецидивную выживаемость в течение 156, 71, 44 и 24 нед с начала исследования, 3 прекратили лечение после 6 курсов. В описан- ной группе больных, ответивших на лечение, 37% получали ци- сплатин, 23% — карбоплатин; в качестве первой линии — 31,7%, второй линии — 20%. В среднем число курсов химиотерапии со- ставило 4 (1—19), а у 10 пациентов более 10 курсов. Медиана без- рецидивной выживаемости равнялась 89 дням, а 4 пациента про- должили лечение после завершения исследования. У 33% паци- ентов наступило прогрессирование через 6 нед, но 33% остава- лись в исследовательской группе более 6 мес. В этом же исследо- вании было показано, что монотерапия препаратами платины эффективна не только при метастатическом BRCA1/2- ассоциированном РМЖ, но и при спорадическом варианте ТНРМЖ [40]. Главная причина неудач при лечении больных с метастазами РМЖ — множественная лекарственная устойчивость к схемам химиотерапии. Она может быть первичной или приобретенной (индуцированной предшествующим лечением). Во многих со- временных исследованиях проводят сравнительную оценку эф- фективности стандартных схем химиотерапии, а также ее сочета- ния с таргетными препаратами у больных метастатическим ТНРМЖ. Пациентам с прогрессированием или резистентностью могут быть назначены препараты, которые не относятся к вызы- вающим перекрестную резистентность, таким как капецитабин, гемцитабин, винорельбин или, например, паклитаксел, связан- ный с альбумином (абраксан). Улучшение показателей выживае- мости продемонстрировало применение схемы капецитабин + доцетаксел по сравнению с доцетакселом в монорежиме у боль- ных с метастазами РМЖ, прежде получавших антрациклины. До недавнего внедрения в клиническую практику иксабепилона, ка- пецитабин был единственным препаратом, одобренным к ис- пользованию Управлением по контролю за продуктами и лекар- ствами США, в качестве последующей линии после антраци- клин-/таксансодержащей схемы химиотерапии [41]. Согласно рекомендациям ESO-ESMO 2013 г., больным, ле- ченым антрациклинами и таксанами в адъювантном режиме или после терапии метастазов, может быть назначена монохимиоте- рапия капецитабином, винорельбином или эрибулином. Допол- нительно могут быть назначены гемцитабин, препараты плати- ны, таксаны и липосомальные антрациклины. Решение о выборе схемы противоопухолевого лечения должно быть индивидуали- зированным и принимать во внимание профиль токсичности, предыдущее лечение, предпочтения пациента [42]. Исследование NorCap-CA223 [43] оценивало эффектив- ность пероральной схемы химиопрепаратов винорельбин + капе- цитабин по сравнению с внутривенными режимами. 149 пациен- тов с метастазами ТНРМЖ были рандомизированы на 3 группы: получавшие пероральную комбинацию винорельбин + капеци- табин или паклитаксел + гемцитабин, или доцетаксел + гемцита- бин. Были получены следующие результаты: контроль над болез- нью достигнут в 73,5; 78; 80% случаев соответственно; безреци- дивная выживаемость составила 7,6; 9,0; 11,4 мес соответственно; общая выживаемость — 30,2; 29,6; 31 мес соответственно. Таким образом, пероральная комбинация препаратов винорельбин + ка- пецитабин показала высокую эффективность и может быть реко- мендована в качестве альтернативны таксансодержащей химио- терапии в первой линии лечения метастазов ТНРМЖ. Опубликовано исследование (ASCO-2014), сравнивающее эффективность схем доцетаксел + капецитабин и винорельбин + капецитабин с последующим применением капецитабина в мо- норежиме. В исследовании III фазы 206 пациентов с метастатиче- ским РМЖ были рандомизированы на 2 группы в соответствии с используемой схемой: доцетаксел + капецитабин и винорельбин + капецитабин, обе группы в последующем продолжали капеци- табин в монорежиме. Была подтверждена эффективность приме- нения доцетаксела с капецитабином с последующим капецита- бином в монорежиме: общая выживаемость составила 35,3 мес против 19,8 мес, безрецидивная выживаемость — 8,4 мес против 7,1 мес (p=0,0026) соответственно [44]. Многоцентровой ретроспективный анализ (n=111) пациен- тов с тройным негативным фенотипом опухоли, получавших раз- личные варианты моно- и полихимиотерапии, показал, что дли- тельность применения первой линии составила всего лишь 12 нед. 87 (78%) пациентов перешли на вторую линию химиоте- рапии, медиана продолжительности лечения составила 4 нед. Медиана общей выживаемости для больных ТНРМЖ составила 13 мес, что значительно хуже по сравнению с показателями об- щей выживаемости для больных с другими фенотипами метаста- тического РМЖ (2,0—3,5 года) [45]. Одни из последних исследований по персонализированному лечению больных с метастазами ТНРМЖ касаются ингибиторов PARP. Ингибиторы PARP — поли-(ADP-рибоза)-полимеразы — представляют собой новые препараты, которые проявляют свою активность при дефектах репарации ДНК, опосредованных дис- функцией BRCA1. Действие основано на том, что PARP участвует в активации восстановления разрывов цепочки ДНК, предупреж- дая повреждение ДНК в злокачественных клетках, что является целью химиотерапии при BRCA-ассоциированном РМЖ. Инги- биторы PARP предотвращают активацию ферментов репарации ДНК и восстановление повреждений ДНК. При накоплении дан- ных повреждений происходит арест репликации ДНК и образу- ются повреждения двухцепочечной ДНК, что и ведет к генетиче- ской нестабильности и гибели злокачественной клетки [46]. |