Международная академия аграрного образования костанайский филиал маао

18 
 
 
 
антибиотикам.  Туберкулез  является  актуальной  проблемой  и  в  Казахстане,  так  как 
отмечен  рост  лекарственной  устойчивости  возбудителя  на  фоне  ограниченного  выбора 
эффективных  и  безопасных  противотуберкулезных  препаратов.  Постоянно  проводится 
работа по поиску препаратов, потенциально эффективных при лечении туберкулеза. [1] 
С  середины  60-х  годов  ХХ  века  в  фармакологических  исследованиях  стала 
применяться 
методология 
QSAR/QSPR 
(Quantitative 
Structure- 
Activity 
Relationships/Quantitative  Structure  -  Property  Relationships),  опирающаяся  на  один  из 
базовых  постулатов  химии  о  прямой  взаимосвязи  структуры  и  активности  (свойствах) 
индивидуально  рассматриваемого  соединения.  Развитие  этой  методологии  позволяет 
моделировать,  прогнозировать  и  статистически  предсказывать  или  оценивать  искомое 
свойство, в том числе и биологическую  активность, исходя из набора числовых данных, 
основанных  на  структуре  соединения.  При  этом  значительно  сокращается  время  поиска 
эффективных  препаратов,  а  дорогостоящий  инструментальный  эксперимент  заменяется 
вычислительным.  QSAR-моделирование  свойства  химического  соединения  начинается  с 
выбора дескрипторов – описателей структуры вещества, адекватных целям исследования, 
и разработки алгоритма построения модели. 
К  настоящему  времени  накоплен  определенный  объем  материала  по 
прогнозированию противотуберкулезной активности различных химических соединений. 
Показателем  действия,  активности  того  или  иного  вещества  по  отношению  к 
Mycobacterium  tuberculosis  обычно  служит  минимальная  ингибирующая  концентрация  – 
MIC (minimal inhibiting concentration) – наименьшая концентрация препарата, при которой 
происходит  полное  угнетение  роста  бактерий,  а  также  lg(MIC)  [1].  Качество 
прогнозирования  характеризуют  коэффициентом  корреляции  R  (r)  или  величиной  его 
квадрата R
2
 (r
2
). 
Некоторое  представление  о  проводимых  в  данном  направлении  исследованиях 
дают  приведенные  ниже  примеры.  Разброс  значений  коэффициента  корреляции  для 
приводимых  в  них  моделей  довольно  велик.  Следует  отметить,  что  статистические 
параметры  прогнозирования  различных  видов  биологической  активности  химических 
соединений часто ниже, чем показатели прогнозирования физико-химических свойств. 
Исследовательской  группой  Рагно  [2]  при  построении  модели  антитуберкулезной 
активности  ряда  производных  пиррола  на  классических  QSAR,  а  также  CoMFA  и  3D 
дескрипторах получен коэффициент корреляции, равный 0,86.  
При  изучении  ингибирующей  способности  53  антибиотиков  рифамицинового 
класса  Димов  и  др.  [3],  построили  корреляционную  модель  с  R
2
=0,60.  Расчёты 
основывались на квантово-химических и HOMO дескрипторах. 
В  работе  Савикумара  и  др.  представлены  результаты  исследования 
количественных отношений структура - противотуберкулезная активность ряда халконов, 
флавонов  и  флавонолов  с  использованием  большого  числа  дескрипторов,  в  частности, 
дескрипторов  Джурса.  Были  разработаны  статистически  значимые  модели,  которые  для 
четырех  групп  составов  характеризовались  r
2
  =  0.8-0.97.  Перекрестная  проверка  также 
подтвердила результаты -  r
2
 = 0.79 – 0.94 [4]. 
Производные  изониазида,  первого  действенного  препарата  в  химиотерапии 
туберкулеза, были исследованы группой Андраде [5]. Для классического QSAR и НQSAR 
методов  составлен  набор  из  115  веществ,  в  тренировочную  выборку  входило  91 
вещество. 
Статистически 
значимые 
модели 
характеризовались 
следующими 
показателями: q
2
= 0.68 и r
2
=0.72 (классическая QSAR модель); q
2
= 0.63 и r
2
=0.86 (НQSAR 
модель)  и  были  использованы  для  оценки  контрольного  набора  из  24  соединений,  не 
входящих  в  тренировочную  выборку.  Полученные  прогнозируемые  значения 
согласуются  с  экспериментальными  результатами:  r
2
пред
=0.75  (классическая  QSAR 

19 
 
 
 
модель); r
2
пред
=0.87 (НQSAR модель). 
Модели противотуберкулёзной активности, построенные с применением CoMFA и 
CoMSIA дескрипторов, имели коэффициент корреляции R
2 
в диапазоне от 0.963 до 0.989 
[6].  Качество  данной  модели  показала  контрольная  выборка  из  8  соединений  со 
статистическими параметрами R
2
 от 0.875 до 0.882. 
Математическая  модель,  построенная  в  работе  [7]  на  основе  множественной 
линейной регрессии для предсказания противотуберкулезных свойств ряда флавоноидов, 
характеризовалась  коэффициентом  регрессии  r
2
  =0.87.  Это  позволило  авторам 
представить  несколько  флавоноидов  в  качестве  фармакологически  приемлемых 
препаратов. 
 
Таблица  1  -  Экспериментальные  [10]  и  рассчитанные  по  дескрипторам, 
генерируемых программой Dragon, значения  lg(MIC) 
Название соединения 
Мол.м
асса 
Эксп.      Расч. 
Разн. 
2-Метилундекан-2-ил- 5-хлоропиразин-2-карбоксилат 
326 
-2.51 
-2.75 
0.24 
4-Амино-N-(тиазол-2-ил)бензолсульфонимидат  
254 
-1.10 
-1.08 
-0.02 
2-Бромоизоникотиногидразид 
216 
-1.16 
-1.16 
0.00 
4-Амино-2-оксидобензоат 
151 
-0.78 
-0.78 
-0.01 
3,5-Динитро-N-(хинолин-2-илметил)бензамид 
352 
-0.85 
-1.02 
0.17 
5-Фенокси-5,6,7,8-тетрагидрохинолин 
225 
-0.65 
-0.64 
-0.01 
1-(Бифенил-4-ил)-3-(4-этоксифенил)тиокарбамид 
348 
-0.95 
-1.14 
0.19 
Бифенил-4-амин 
169 
-0.87 
-0.73 
-0.14 
3-(Гептилокси)-5-метилпиразин-2-карбальдегид 
236 
-2.68 
-2.46 
-0.22 
5-Амино-2-((2-метоксифенокси)карбонил)фенолят 
430 
-1.54 
-1.46 
-0.08 
 
Равичандраном  и  др.  [8]  проведено  моделирование  с  использованием  физико-
химических  дескрипторов  на  базе  восьми  7-хлорхинолинов.  Для  лучшей  модели, 
полученной  на  основе  пошагового  множественного  регрессионного  анализа,  получены 
характеристики: R
2
 = 0.881 и Q 
2
 = 0.732. 
Среди  гетероциклических  производных  пиразолина  выявлены  соединения  с 
антитуберкулезный  активностью  в  отношении  микобактерий  туберкулеза  H37Rv  [9]. 
Разработаны  статистически  значимая  (r
2
  =  0.85)  и  прогностическая  (r
2
pred
  =  0.89  и  r
2
m
  = 
0.74) модели QSAR.  
 
Рисунок 1 - Корреляционная зависимость между экспериментальными и 
вычисленными значениями log(MIC), мкмоль/л 
-6 
-5 
-4 
-3 
-2 
-1 
0 
-6 
-4 
-2 
0 
lg
(MI
C
), 
м
км
оль
/л,
 ра
сч
ет
 
lg(MIC), мкмоль/л, эксперимент 

20 
 
 
 
В  настоящей  работе  представлены  результаты  вычислительного  эксперимента  по 
прогнозированию  антитуберкулезной  активности  188  соединений  разных  классов. 
Экспериментальные значения lg(MIC) для них были взяты из работы [10]. 
Дескрипторы были генерированы программой Dragon и приведены к стандартному 
виду  по  предложенному  нами  алгоритму  [11].  В  таблице  приведена  часть  данных, 
характеризующих разнообразие структур веществ и их классовой принадлежности. 
Весь  набор  составил  188  веществ,  из  них  80  веществ  было  представлено  в 
тренировочной выборке, 108 – в контрольной. Качество прогнозирования характеризуется 
следующими  показателями:  для  тренировочной  выборки  коэффициент  корреляции  R= 
0.9831, стандартное отклонение s = 0.183035, для контрольной - R= 0.9702, s = 0.215966. 
 
 
Рисунок 2 - Гистограмма распределения частот ошибок прогнозирования 
противотуберкулёзной активности 
 
Сравнивая  результаты  исследования  с  данными,  представленными  в  научных 
публикациях, отметим, что более высокие значения коэффициента корреляции получают, 
как правило, при использовании небольшого числа близкородственных соединений. 
Таким  образом,  достигнутые  нами  результаты  по  статистическим  параметрам  не 
уступают,  а  иногда  и  превосходят  модели,  полученные  другими  авторами.  Высокая 
гетерогенность  набора  исследованных  веществ,  значительный  объем  контрольной 
выборки,  также  свидетельствуют  об  эффективности  и  перспективности  использования 
разработанного нами алгоритма для построения прогнозной модели.  
 
Список литературы 
 
1.
 
Ланкина  М.  В.,  Ильин  А.  И.,  Ахметова  Г.К.,  Жиенбаева  Д.Д. 
Противотуберкулезная  активность  нового  лекарственного  средства  фс-1//«Современная 
медицина:  актуальные  вопросы»:  сб.  ст.  по    материалам  XLIV-XLV  международной 
научно-практической конференции. (Новосибирск ,13 июля 2015 г.) - С.88- 91. 
2.
 
Ragno  R,  Marshall  G.R,  Di  Santo  R.,  Costi  R.,  Massa  S.,  Rompei  R.,  Artico  M. 
Antimycobacterial  pyrroles:  synthesis,  anti-Mycobacterium  tuberculosis  activity  and  QSAR  
studies // Bioorg. Med. Chem., - 2000. № 6. – P. 1423-1432. 
3.
 
Dimov  D.,  Nedyalkova  Z.,  Haladjova  S.,  Schüürmann  G.,  Mekenyan  O.  QSAR 
Modeling  of  Antimycobacterial  Activity  and  Activity  Against  Other  Bacteria  of  3-Formyl 
Rifamycin SV Derivatives // Wiley-VCH, – 2001. – Vol. 20, № 5-6. – P. 298-318. 
4.
 
Sivakumar  Р.М.,  Babu  S.K.G.,  Mukesh  D.  QSAR  studies  on  chalcones  and 
0 
10 
20 
30 
40 
50 
60 
-0.5 -0.4 -0.2 -0.1 0.1  0.3  0.4 
Ча
ст
от
а 
Ошибка прогнозирования, мкмоль/л  

21 
 
 
 
flavonoids  as  anti-tuberculosis  agents  using  genetic  function  approximation  (GFA)  method  // 
Chemical pharmaceutical bulletin.- 2007.-Vol. 55.- Issue 1. - P. 44-49. 
5.
 
Andrade C. H., Salum L. De B., Castilho M. S., Pasqualoto K.F. et al.Fragment-
based  and  classical  quantitative  structure-activity  relationships  for  a  series  of  hydrazides  as 
antituberculosis agents//Molecular Diversity.-2008.- Vol. 12.1.-P. 47-59. 
6.
 
Kumar,  A.  and  Siddiqi,  M.I.  Receptor  based  3D-QSAR  to  identify  putative 
binders  of  Mycobacterium  tuberculosis  Enoyl  acyl  carrier  protein  reductase.  //  Journal  of 
Molecular Modeling. - 2010.-Vol. 16(5) - P. 877-93. 
7.
 
Akhilesh  K.  Y.,    Jayprakash  T.,  Om  P.  et  al.  Screening  of  flavonoids  for 
antitubercular activity and their structure–activity relationships//Medicinal Chemistry Research.- 
2013.- Vol. 22.- № 6.- P. 2706-2716. 
8.
 
Ravichandran,  V.,  Shalini,  S.,  Sokkalingam,  A.D.,  Harish,  R.  and  Suresh,  K. 
QSAR  Study  of  7-Chloroquinoline  Derivatives  as  Antitubercular  Agents.//  World  Journal  of 
Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.- 2014.-V. 3.-№ 8.- P. 1072-1082. 
9.
 
Hemal M. S., Popatbhai K. P., Mahesh T. C. et al. 2D-QSAR Study of a Series of 
Pyrazoline-Based  Anti-Tubercular  Agents 
Using  Genetic 
Function 
Approximation// 
Computational Chemistry.- 2015.- Vol.3.- № 4.- P. 45-53. 
10.
 
Prathipati P., Ma N.G., Keller T.H. Global Bayesian Models for the Prioritization 
of Antitubercular Agents//Journal of chemical information and modeling.– 2008. – Vol.48 (12). 
– P. 2362–2370. 
11.
 
Важев  В.  В.  Использование  ИК-  и  масс-  спектров  в  QSAR/QSPR  –
исследованиях. Костанай: Изд-во КГУ, 2003. - 114 с. 
 
 
УДК 541.6 
КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТЕМПЕРАТУРЫ КИПЕНИЯ 
ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОЛА 
Важев
 
В.В.,
 
д.х.н., Костанайский социально-технический университет им. акад. З. 
Алдамжар Важева
 
Н.В.,
 
к.п.н., Губенко
 
М.А., Ергалиева
 
Э.М., 
Костанайский государственный педагогический институт 
 
Бұл  мақалада  молекулалық  құрылымды  көптеген  дескрипторларды  қолданумен  бензол 
туындыларының  қайнау  температурасын  модельдеуге  мүмкіндігі  зерттеледі.  102  бензолдың  алкил 
туындыларының  жиынтық  үшін  эксперименттік  және  есептелген  мәндер  арасындағы  корреляция 
коэффициенті R 0,9990 дейінгі және стандартты ауытқу s = 2.99 моделі алынды. 
В  статье  исследуется  возможность  моделирования  температуры  кипения  производных  бензола  с 
использованием  большого  числа  дескрипторов  молекулярной  структуры.  Для  набора  из  102  алкильных 
производных  бензола  получена  модель  с  коэффициентом  корреляции  R  между  экспериментальными  и 
вычисленными значениями 0.999 и стандартным отклонением s = 2.99. 
The article investigates the possibility of modeling the boiling point of benzene derivatives with the use of 
a large number of descriptors of molecular structure. For a set of 102 alkyl benzene derivatives obtained model with 
a correlation coefficient between the experimental and calculated values R =0.999 and a standard deviation s = 2.99. 
 
Температура кипения (ТК) считается одной из важных физико-химических свойств 
вещества.  Экспериментальное  определение  ТК,  как  и  других  свойств  органических 
соединений, часто связано со значительными трудностями, сопряженными с получением 
вещества  в  достаточном  количестве,  его  очисткой,  возможной  нестойкостью, 
токсичностью и т. д. Кроме того, такие исследования требуют значительных финансовых 
и  временных  затрат.  В  связи  с  этим  разработка  теоретического  метода  прогнозирования 
свойств  веществ  по  их  структуре,  минуя  эксперимент,  является  актуальной  научно-

22 
 
 
 
практической задачей. Методы компьютерного прогнозирования параметров химических 
веществ  позволяют  определить  многие  физико–химические  свойства,  в  том  числе,  ТК 
органического соединения.  
Температура  кипения  (ТК)  веществ  при  нормальном  давлении  является 
технологически  важным  свойством  и  стала  эталоном  для  оценки  дескрипторов 
молекулярной  структуры  и  вычислительных  алгоритмов  при  изучении  количественных 
соотношений структура- свойство (QSPR). 
Построение адекватной модели, описывающей связь структуры соединения со свойством, 
является сложной задачей, решение которой невозможно без привлечения компьютерных 
средств математического моделирования.  
В  литературе  описано  множество  QSPR  -  моделей  для  наборов  веществ,  как 
отдельных классов соединений, так и для смешанных наборов различных классов. В то же 
время  прогнозированию  ТК  производных  бензолов  -  основных  исходных  реагентов  в 
химической промышленности - посвящено значительно меньшее число публикаций. Ниже 
представлен обзор публикаций последних лет. 
QSPR-модели  прогнозирования  ТК  набора  25  органических  соединений, 
включающего  в  основном  алифатические  спирты,  несколько  циклических  спиртов  и 
фенолов,  была  построены  на  основе  топологических  индексов  и  конституциональных 
дескрипторов  [1].  Модель,  построенная  использованием  множественной  линейной 
регрессии  (МЛР)  имела  характеристики:  R=0.999,  стандартное  отклонение  2.086,  по 
результатам перекрестной проверки: R=0.986, стандартное отклонение составило 7.810. 
Большой  набор  из  476  углеводородов  (C
n
H
m
),  включающий  предельные, 
непредельные  и  ароматические  соединения,  был  исследован  в  работе  [2].  ТК 
рассматривалась  как  функция  от  молекулярной  массы  и  доли  атомов  углерода.  По 
результатам  моделирования  для  433  соединений  относительная  ошибка  составила  менее 
5%, для 43 – более 5%, из них для трех веществ: метана, этилена и ацетилена – более 10% 
(например,  для  этилена  15.4%).  При  исключении  43  соединений  ТК  для  остальных  433 
хорошо прогнозируются предложенной моделью. 
В  исследовании  Сауи,  Коричи  [3]  представлены  результаты  расчета  ТК  170 
алифатических алканов. Построение моделей опиралось на метод МЛР с использованием 
173 дескрипторов, разделенных на пять блоков и включающих топологические индексы, 
конституциональные  и  другие  дескрипторы.  Контрольная  выборка  составляла  30%,  а 
тренировочная – 70% от общей базы веществ. Лучшие модели получены с применением 
блока  конституциональных  дескрипторов  (R
2 
=  0.950,  стандартное  отклонение  0.766)  и 
блока индексов связности (R
2 
= 0.969, стандартное отклонение 0.782). 
В статье Яо, Ванга и др. [4] количественные соотношения для прогнозирования ТК 
полихлорированных  дибензо-п-диоксинов  и  полихлорированных  дибензофуранов 
(ПХДД/ДФ), органических загрязнителей, которые обнаруживаются практически во всех 
звеньях  глобальной  экосистемы,  были  смоделированы  с  помощью  МЛР  и  нейронных 
сетей.  С  целью  оценки  эффективности  прогнозирования  моделей  была  проведена 
перекрестная  проверка.  Для  МЛР-модели  52  веществ  получено:  R
2
=  0.9672,  средняя 
квадратичная ошибка 10.426. 
 QSPR  исследование  на  основе  МЛР  было  применено  для  прогнозирования  ТК 
первичных,  вторичных  и  третичных  аминов  [5].  В  работе  описаны  три  модели, 
статистические параметры которых приведены в таблице 1. 
Бегам,  Кумар  [5],  используя  МЛР  разработали  QSPR  модели,  основанные  на 
различных  комбинациях  дескрипторов,  для  прогнозирования  точки  кипения 
алкилбензолов.  Наивысшие  значения  показателей  корреляции  R  =  0.9934  и  R
2
  =  0,9968 

23 
 
 
 
получены  для  модели,  включающей  14  веществ.  Расчеты  проведены  с  помощью  пяти 
дескрипторов - индексов Винера и Харари и их модификаций, индекса Рандича. 
 
Таблица 1 Результаты прогнозирования ТК по литературным данным за 2013-2016 
Дескрипторы 
Класс веществ 
Метод 
расчёта 
n 
R
2
 
s 
Ис
точ
ни
к 
Топологические 
индексы 
Конституциональные 
дескрипторы) 
Спирты и фенолы 
МЛР 
25 
0.999 
 
2.086 
[1] 
Тест 
перекрестной 
проверки  
25 
0.972 
7.8 
Индексы связности 
Алифатические алканы 
МЛР 
 
170 
0.969 
0.782 
 
[3] 
Конституциональные 
дескрипторы 
0.950 
0.766 
Структурные 
дескрипторы 
Полихлорированные дибензо-п -
диоксины и полихлорированные 
дибензофураны 
МЛР, 
нейронные 
сети 
52 
0.9672 
10.42 
[4] 
Полуэмпирические 
молекулярные 
дескрипторы 
Амины 
МЛР 
67 
0.95 
16.56 
[5] 
22 
0.98 
11.25 
72 
0.9338 
16.22 
Топологические 
индексы ( Винера, 
Харари и их 
модификации) 
Производные бензола 
МЛР 
14 
0.996 
- 
[6]  
Примечание:  n  -  число  веществ;  R
2 
-  квадрат  коэффициента  корреляции;  s  -  стандартное 
отклонение. 
 
В  таблице  1  обобщены  основные  показатели,  в  определенной  мере 
характеризующие  достижения  последних  лет  в  области  прогнозирования  ТК  различных 
органических веществ. 
 
 
● – тренировочная выборка; 

– контрольная выборка 

жүктеу/скачать 8,05 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: