ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 2, 2016
69
сов: путем делеции (мутации) основных вирусных генов, функ-
ции которых могут быть восполнены только в опухолевых, но не
в нормальных клетках (делеционные мутанты), и путем регуля-
ции экспрессии основных вирусных генов за счет помещения их
под ткане- или опухолеспецифичные транскрипционные регу-
ляторные элементы (транскрипционная регуляция). Препараты
на основе онколитических вирусов разрабатывают с использова-
нием РНК- и ДНК-содержащих вирусов, таких как аденовирус,
реовирус, вирус простого герпеса, поксвирус. Так, клинические
испытания онколитических вирусов ONYX-015 и Н101 на основе
мутантных аденовирусов с делецией в гене
Е1В
и с делецией в ге-
нах
Е1В
и
Е3
соответственно, которые селективно реплицируют-
ся в
опухолевых клетках с дефектным р53, показали безопасность
и эффективность при интратуморальном введении в терапии
ряда опухолей [32, 33]. В настоящее время проходят клиниче-
ские испытания препарата REOLYSIN («Oncolitic Biotech. Inc.»,
Канада), полученного на основе штамма Т3D реовируса человека.
В этих исследованиях показана низкая токсичность при внутри-
опухолевом и внутривенном его введении в
режиме монотерапии,
а в сочетании с противоопухолевыми препаратами, такими как
гемцитабин для рака поджелудочной железы и легкого, доцетак-
сел для рака мочевого пузыря, предстательной железы и легкого,
паклитаксел с карбоплатином для меланомы, рака легкого и яич-
ников, показана высокая противоопухолевая эффективность [34].
Наиболее успешным онколитическим препаратом явля-
ется OncoVexGMCSF на основе вируса простого герпеса, кото-
рый проходит II/III фазы клинических испытаний для лечения
меланомы, рака молочной железы, опухолей головы и шеи.
В геноме этого вируса сохранен ген тимидинкиназы для проведе-
ния GDEPT, но удалены обе копии ICP34.5 гена, отвечающего за
вирусную репликацию в
нормальных клетках, а в область ICP47
встроен ген
GM-CSF
. Продуцируемый GM-CSF привлекает ден-
дритные клетки (DC) и может стимулировать выброс цитотокси-
ческих Т-лимфоцитов [35].
Следует отметить, что современная стратегия развития им-
мунотерапии рака на фоне расширяющихся знаний о функци-
онировании иммунной системы и формировании иммунного
ответа является главной предпосылкой для усовершенствова-
ния подходов к лечению с привлечением инновационных лекар-
ственных средств, созданных методами генной инженерии, таких
как генные вакцины.
Исследования в этой области ведутся в трех направлениях:
модификация опухолевых клеток для придания им большей им-
муногенности, введение генов опухолеассоциированных анти-
генов в
дендритные клетки, геномодификация лимфоцитов для
повышения цитотоксического ответа.
К настоящему моменту разработана «платформа», представ-
ляющая собой два рекомбинантных вектора: на основе поксви-
русов коровьей оспы (RV) для первичной вакцинации и птичьей
оспы (RF) для ревакцинации с тремя костимуляторными моле-
кулами [В7.1 (CD80), ICAM-1 (CD54) и LFA-3 (CD58), обозна-
чаемыми TRICOM] для повышения иммунного ответа [36—38].
Каждый из этих векторов может содержать трансген для одно-
го или нескольких опухолевых антигенов, например, таких как
гены, кодирующие простатспецифический антиген (PSA), рако-
во-эмбриональный антиген (СЕА), мембранно-связанный му-
цин (MUC-1) и другие. Разработаны вакцины PROSTVAC (RV-,
RF-PSA-TRICOM) для иммунотерапии рака предстательной
железы [39, 40] и PANVAC (RV-, RF-СЕА-MUC1-TRICOM) для
иммунотерапии рака молочной железы, прямой кишки, яични-
ков. Полученные на сегодняшний день результаты применения
вакцин выглядят обнадеживающими в плане их переносимости.
Однако в плане эффективности наблюдается лишь непродолжи-
тельная стабилизация процесса. Несмотря на это, синергизм им-
мунотерапии и химиотерапии, полученный в
ряде клинических
испытаний, является подтверждением целесообразности приме-
нения вакцин в сочетании с другими методами лечения [41].
Метод, известный как технология химерных антигенных
рецепторов, или CAR-технология (от англ. chimeric antigen
receptor), в настоящее время является одним из наиболее пер-
спективных и быстро развивающихся направлений в области
иммунотерапии злокачественных новообразований [42]. Эта
технология заключается в выделении из периферической крови
пациента Т-лимфоцитов и их двухкомпонентной модификации
в условиях
ex vivo
: присоединение к их поверхности рецептора,
распознающего экспрессируемый большинством лейкемических
клеток белок CD19, и введение мощного внутриклеточного ме-
ханизма, запускающего активный рост и деление клеток в
ответ
на их взаимодействие с белком-мишенью. Такие генномодифи-
цированные Т-лимфоциты возвращают в кровоток пациента.
Предварительные результаты исследований свидетельствуют о
том, что этот подход позволяет получить хорошие результаты у
2
/
3
пациентов, не ответивших на традиционные методы лечения
[43—45].
Микроокружение опухоли играет важную роль в прогрес-
сии и метастазировании. Оно включает в
себя строму с фибро-
бластами и эндотелиальными клетками сосудов. Вмешательство
в эту микросреду также может привести к регрессии опухоли.
Наиболее важной «точкой приложения» является ангиогенез.
В условиях опухолевого роста активируется выброс проангиоген-
ных цитокинов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор
роста (VЕGF) и фактор роста фибробластов (FGF). Эти факторы
стимулируют рост микрососудов вокруг опухоли с последующей
прогрессией и метастазированием. Альтернативой терапии ре-
комбинантным (гуманизированным) моноклональным антите-
лом бевацизумаб, которое селективно связывает и ингибирует
Достарыңызбен бөлісу: