Основы практики
жүктеу/скачать 295,52 Kb.
|
Паркинсон
- Бұл бет үшін навигация:
- Генетические факторы
Гипотеза окисленияГипотеза окисления предполагает, что повреждение свободными радикалами, возникающее в результате окислительного метаболизма дофамина, играет роль в развитии или прогрессировании болезни Паркинсона. Окислительный метаболизм дофамина под действием МАО приводит к образованию перекиси водорода. Обычно перекись водорода быстро выводится глутатионом, но если перекись водорода не выводится должным образом, это может привести к образованию высокореактивных гидроксильных радикалов, которые могут вступать в реакцию с липидами клеточных мембран, вызывая перекисное окисление липидов и повреждение клеток. При болезни Паркинсона уровень восстановленного глутатиона снижается, что указывает на потерю защиты от образования свободных радикалов. Железо увеличивается в черной субстанции и может служить источником донорных электронов, тем самым способствуя образованию свободных радикалов. Болезнь Паркинсона связана с повышенным обменом дофамина, снижением защитных механизмов (глутатион), повышенным содержанием железа (молекулы, способствующие окислению) и признаками повышенного перекисного окисления липидов. Эта гипотеза вызвала обеспокоенность тем, что увеличение обмена дофамина из-за введения леводопы может увеличить окислительное повреждение и ускорить потерю дофаминовых нейронов. Однако нет четких доказательств того, что леводопа ускоряет прогрессирование заболевания. Генетические факторыЕсли генетические факторы важны при конкретном заболевании, конкордантность у генетически идентичных монозиготных (MZ) близнецов будет выше, чем у дизиготных (DZ) близнецов, у которых общее только около 50% генов. Ранние исследования близнецов с болезнью Паркинсона обычно обнаруживали низкие и одинаковые показатели конкордантности для пар MZ и DZ. Однако генетические факторы при болезни Паркинсона оказываются очень важными, когда заболевание начинается в возрасте 50 лет или раньше. В исследовании 193 близнецов общая конкордантность пар MZ и DZ была сходной, но у 16 пар близнецов, у которых болезнь Паркинсона была диагностирована в возрасте 50 лет или ранее, все 4 пары MZ, но только 2 из 12 пар DZ, были обнаружены. согласный. [ 7 ] Выявление нескольких семей с семейной болезнью Паркинсона вызвало дополнительный интерес к генетике заболевания. В одной большой семье в Салерно, Италия, 50 из 592 членов страдали болезнью Паркинсона; анализ сцепления выявил область в полосах 4q21-23, а секвенирование выявило замену A-на-G в основании 209 гена альфа-синуклеина. [ 8 ] Эта мутация, получившая название PD-1 , кодирует замену треонина на аланин в аминокислоте 53. Эти люди характеризовались ранним возрастом начала заболевания (средний возраст 47,5 лет), быстрым прогрессированием (средний возраст на момент смерти 56,1 года). лет), отсутствие тремора и хороший ответ на терапию леводопой. [ 8 ] Также было обнаружено, что пять мелких греческих родственников имеют мутацию PD-1 . В немецкой семье другая точечная мутация в гене альфа-синуклеина (замена C на G в основании 88, приводящая к замене пролина на аланин в аминокислоте 30) подтвердила, что мутации в гене альфа-синуклеина могут вызывать болезнь Паркинсона. болезнь. [ 9 ] Было выявлено несколько дополнительных семейных мутаций в гене альфа-синуклеина, которые в совокупности называются PARK1 . Теперь ясно, что эти мутации являются чрезвычайно редкой причиной болезни Паркинсона. В настоящее время предложено 18 локусов в различных генах, отвечающих за болезнь Паркинсона. Мутации внутри 6 из этих локусов ( SNCA , LRRK2 , PRKN , DJ1 , PINK1 и ATP 13A2 ) являются хорошо подтвержденными причинами семейного паркинсонизма. [ 10 ] Наследование является аутосомно-доминантным для SNCA и LRRK2 (хотя мутации LRRK2 демонстрируют вариабельную пенетрантность). Наследование аутосомно-рецессивное для PRKN , DJ1 , PINK1 и ATP13A2 . Кроме того, полиморфизмы SNCA и LRRK2 , а также вариации MAPT и GBA являются факторами риска болезни Паркинсона. [ 10 ] (Более подробную информацию о генах/локусах, лежащих в основе моногенного паркинсонизма, и генах/локусах предрасположенности к болезни Паркинсона см. в таблицах 1 и 2 соответственно в книге « Генетика болезни Паркинсона » [ 10 ] ) . В одном исследовании с участием 953 пациентов с болезнью Паркинсона с возрастом начала заболевания 50 лет и младше у 64 пациентов (6,7%) была мутация PRKN, у 1 пациента ( 0,2 %) была мутация DJ1 , у 35 пациентов (3,6%) была LRRK2 . мутация, а у 64 пациентов (6,7%) была мутация GBA . [ 11 ] . Мутации чаще встречались у пациентов с возрастом начала заболевания 30 лет и младше (40,6%), чем у пациентов с возрастом начала заболевания от 31 до 50 лет (14,6%); чаще встречается у пациентов еврейского происхождения (32,4%), чем у пациентов нееврейского происхождения (13,7%); и чаще встречается у пациентов, сообщающих о семейном анамнезе болезни Паркинсона первой степени (23,9%), чем у пациентов без такого семейного анамнеза (15,1%). [ 11 ] Хотя механизмы, посредством которых генетические мутации вызывают болезнь Паркинсона, неизвестны, на сегодняшний день данные сходятся в отношении механизмов, связанных с аномальной агрегацией белков, дефектной убиквитин-опосредованной деградацией белков, митохондриальной дисфункцией и окислительным повреждением. жүктеу/скачать 295,52 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|