Утверждены

56 
4.3. Рекомендуется, чтобы систематизированный подход к 
исследованию на фотостабильность предусматривал проведение таких 
исследований (если применимо), как: 
i) исследования АФС; 
ii) 
исследования лекарственного препарата без первичной 
упаковки; 
iii) исследования 
(при 
необходимости) 
лекарственного 
препарата в первичной упаковке; 
iv) 
исследования 
(при 
необходимости) 
лекарственного 
препарата во вторичной упаковке. 
Объем 
исследований 
лекарственного 
препарата 
должен 
определяться на основании наличия (или отсутствия) приемлемых 
изменений, возникших в конце исследования влияния света в 
соответствии с описанием, представленным в приложении 4. 
Приемлемым 
изменением 
считается 
изменение 
в 
пределах, 
обоснованных заявителем. 
4.4. Требования к маркировке АФС и лекарственных препаратов, 
неустойчивых к воздействию света, установлены в приложении 2. 
Источники света 
4.5. Для исследований на фотостабильность могут быть 
использованы описанные ниже источники света. Заявитель должен 
осуществлять соответствующий контроль температуры для сведения к 
минимуму влияния ее локальных изменений, либо при тех же условиях 
окружающей среды параллельно проводить контрольные исследования 
в темноте, если не обосновано иное. Для вариантов 1 и 2 производитель 
лекарственного препарата или заявитель может полагаться на 

57 
спецификацию 
спектрального 
распределения, 
предоставленную 
производителем источника света. 
Вариант 1 
Любой источник света, предназначенный для выработки света, 
подобный стандарту излучения D65/ID65, например, флуоресцентная 
лампа искусственного дневного света, сочетающая видимое и 
ультрафиолетовое излучение, ксеноновая или галогеновая лампы. D65 – 
это стандарт, признанный в международной практике, для наружного 
дневного освещения, как определено в стандарте ISO 18909:2006. ID65 
является эквивалентным стандартом для отраженного дневного 
освещения внутри помещения. Источник света, испускающий 
значительную часть излучения в области менее 320 нм, допускается 
оснастить соответствующим фильтром или фильтрами для устранения 
этого излучения. 
Вариант 2 
В этом варианте одну и ту же пробу следует подвергнуть 
экспозиции:
i) лампы с холодной белой флуоресценцией, предназначенной для 
выработки света, подобной указанной в стандарте ISO 18909:2006; 
ii) лампы с излучением в ближней ультрафиолетовой области со 
спектральным распределением от 320 до 400 нм с максимальным 
излучением энергии в диапазоне длины волны от 350 до 370 нм; 
значительная часть ультрафиолетового излучения лампы должна быть в 
диапазоне от 320 до 360 нм и от 360 до 400 нм. 

58 
Методика 
4.6. При подтверждающих исследованиях пробы подвергают 
воздействию света при условии общей световой экспозиции не менее
1,2 
млн. 
лк-ч 
и 
энергетической 
экспозиции 
в 
ближней 
ультрафиолетовой области не менее 200 Вт

ч/м
2
так, чтобы можно было 
провести непосредственное сравнение АФС и лекарственного 
препарата. 
Пробы могут подвергаться световой экспозиции со всех сторон 
при применении валидированной химической актинометрической 
системы, подтверждающей получение определенного воздействия 
света, или в течение соответствующего интервала времени, если 
условия контролируют с помощью калиброванных радиометров 
(люксметров). Пример актинометрической методики приведен в 
приложении 5. 
Если для оценки вклада индуцированных температурой изменений 
в общие наблюдаемые изменения в качестве темного контроля 
используют защищенные образцы (например, пробы, завернутые в 
алюминиевую фольгу), то их следует размещать рядом с пробой, 
исследуемой на фотостабильность. 
Исследования активной фармацевтической субстанции на 
фотостабильность 
4.7. Исследования АФС на фотостабильность должны состоять из 
двух частей: исследований по принудительной деградации и 
подтверждающих исследований. 

59 
Целью исследований на принудительную деградацию является 
оценка 
общей 
фоточувствительности 
АФС 
для 
разработки 
аналитической методики и (или) выяснения путей деградации АФС. Для 
валидации 
аналитических 
методик, 
применяемых 
при 
этих 
исследованиях, допускается использовать саму АФС и (или) ее простые 
растворы (суспензии). При проведении таких исследований образцы 
должны находиться в химически инертных и прозрачных контейнерах. 
Для исследований при принудительной деградации могут быть 
использованы разные условия воздействия света в зависимости от 
фоточувствительности данной АФС и интенсивности используемых 
источников света. В целях разработки и валидации методики 
целесообразно ограничить время световой экспозиции и завершить 
исследования, если наблюдается значительная декомпозиция. Для 
светоустойчивых материалов исследования допускается завершить по 
достижении соответствующего уровня экспозиции. Планирование таких 
экспериментов осуществляется по усмотрению заявителя, но 
используемые уровни экспозиции должны быть обоснованы. 
В условиях принудительной деградации могут обнаруживаться 
продукты деградации, образование которых маловероятно в условиях 
подтверждающих исследований. Такие данные могут использоваться 
при разработке и валидации соответствующих аналитических методик. 
Если на практике было доказано, что эти продукты деградации не 
образуются при подтверждающих исследованиях, то нет необходимости 
проводить их дальнейшее изучение. 
4.8. 
Затем 
должны 
быть 
проведены 
подтверждающие 
исследования для получения информации, необходимой для обращения 

60 
с продукцией, ее упаковки и маркировки (для получения информации 
по планированию таких исследований см. пп. 4.6, 4.9, 4.10). 
На стадии разработки, как правило, испытывают одну серию 
фармацевтической 
субстанции, 
затем, 
если 
фармацевтическая 
субстанция однозначно фотостабильна или фотолабильна, параметры 
фотостабильности необходимо подтвердить на одной серии, выбранной 
в соответствии с разделом 2. Если результаты подтверждающих 
исследований сомнительны, то должны быть проведены исследования 
не менее чем на двух дополнительных сериях. Образцы должны быть 
выбраны в соответствии с требованиями раздела 2. 
Представление проб 
4.9. Необходимо всесторонне учитывать физические свойства 
испытуемых проб и прилагать усилия (охлаждение и (или) 
запечатывание контейнеров) для минимизации влияния изменений на 
их физическое состояние, такие как возгонка, испарение и плавление. 
Все описанные предосторожности необходимы для обеспечения 
минимального влияния на экспозицию испытуемых проб. Необходимо 
учитывать и устранять возможные взаимодействия между пробами и 
любым материалом, используемым в качестве контейнера или для 
общей защиты проб, если они не требуются для проведения 
исследования. 
4.10. В целях изучения прямой световой экспозиции на пробы 
твердых 
фармацевтических 
субстанций 
необходимо 
отобрать 
достаточное количество материала и поместить его в стеклянную или 
пластиковую посуду и защитить подходящим прозрачным покрытием, 
если такое покрытие считается необходимым. Фармацевтическую 

61 
субстанцию необходимо распределить по контейнеру таким образом, 
чтобы толщина слоя не превышала 3 мм. Фармацевтические 
субстанции, представляющие собой жидкости, необходимо поместить в 
химически инертные прозрачные контейнеры. 
Анализ проб 
4.11. 
По 
окончании 
световой 
экспозиции 
необходимо 
проанализировать образцы на наличие любых изменений их физических 
свойств (например, внешнего вида, прозрачности или цвета раствора), а 
также провести количественное определение АФС и определение 
продуктов деградации с помощью метода, соответствующим образом 
валидированного в отношении тех продуктов, образования которых 
можно ожидать в результате процесса фотохимической деградации. 
4.12. В случае твердых фармацевтических субстанций необходимо 
убедиться в том, что в отдельных исследованиях используется 
репрезентативная доля пробы. Это же правило (например, 
гомогенизация всей пробы) справедливо в отношении остальных 
материалов, которые могут потерять гомогенность после экспозиции. 
Анализ подвергшейся экспозиции пробы необходимо осуществлять 
одновременно с защищенными пробами, использовавшимися в качестве 
темного контроля, если таковой был предусмотрен. 
Оценка результатов 
4.13. Исследования принудительной деградации должны быть 
спланированы таким образом, чтобы обеспечить получение сведений, 
необходимых для разработки и валидации аналитических методик, 
используемых в подтверждающих исследованиях. Такие методики 

62 
должны обладать способностью различать и обнаруживать продукты 
фотолитической деградации, образующиеся в ходе подтверждающих 
исследований. При оценке результатов этих исследований важно 
осознавать, что они являются частью стрессовых исследований и, 
следовательно, не предназначены для установления качественных и 
количественных пределов изменений. 
4.14. Подтверждающие исследования должны определять меры 
предосторожности, требуемые при производстве или разработке состава 
лекарственного препарата, а также необходимость использования 
светоустойчивой упаковки. Чтобы убедиться, что показатели качества 
фармацевтической 
субстанции 
в 
момент 
ее 
использования 
укладываются в установленные пределы, при интерпретации 
результатов подтверждающих исследований в целях определения 
допустимости возникших вследствие световой экспозиции изменений, 
необходимо учитывать результаты остальных формализованных 
исследований стабильности (см. раздел 2, а также документы Союза, 
посвященные примесям). 
Исследование фотостабильности лекарственного препарата 
4.15. 
Как 
правило, 
исследования 
фотостабильности 
лекарственного препарата следует проводить последовательно, начиная 
с исследования неупакованного лекарственного препарата, и переходя 
(при необходимости) к исследованиям лекарственного препарата в 
первичной упаковке, а затем во вторичной упаковке. Исследования 
должны проводиться до тех пор, пока не будут получены результаты, 
подтверждающие, что лекарственный препарат достаточно защищен от 

63 
воздействия света. Лекарственный препарат должен подвергаться 
воздействию света при условиях, описанных в п. 4.6. 
4.16. На стадии разработки, как правило, испытывают одну серию 
лекарственного препарата, затем, если лекарственный препарат 
однозначно 
фотостабилен 
или 
фотолабилен, 
параметры 
фотостабильности необходимо подтвердить на одной серии, выбранной 
в соответствии с разделом 3. Если результаты подтверждающего 
исследования 
сомнительны, 
необходимо 
испытать 
до 
двух 
дополнительных серий. 
4.17. Исследование некоторых лекарственных препаратов, в 
отношении которых подтверждена полная непроницаемость для света 
их первичной упаковки, например, алюминиевые тубы или банки, как 
правило, проводят только на неупакованном лекарственном препарате. 
4.18. В некоторых случаях необходимо изучить фотостабильность 
лекарственных препаратов в момент их применения, например, 
инфузионных жидкостей, кремов для наружного применения и т.д. 
Объем таких исследований зависит от рекомендаций к применению и 
определяется заявителем самостоятельно. 
Используемые 
методики 
исследований 
должны 
быть 
валидированы надлежащим образом. 
Представление образцов 
4.19. Необходимо всесторонне учитывать физические свойства 
испытуемых проб и прилагать усилия (охлаждение и (или) 
запечатывание контейнеров) для минимизации влияния изменений на 
их физическое состояние, такие как возгонка, испарение и плавление. 
Все описанные предосторожности необходимы для обеспечения 

64 
минимального влияния на экспозицию испытуемых проб. Необходимо 
учитывать и устранять возможные взаимодействия между пробами и 
любым материалом, используемым в качестве контейнера или для 
общей защиты проб, если они не требуются для проведения 
исследования. 
4.20. При исследовании проб лекарственного препарата вне их 
первичной упаковки, по возможности, его необходимо осуществлять 
способом, аналогичным для фармацевтической субстанции. Пробы 
необходимо 
расположить таким 
образом, 
чтобы 
обеспечить 
максимальную площадь воздействия источника света. Например, 
таблетки, капсулы и т.д. необходимо разложить в один слой. 
Если прямая экспозиция невозможна (например, вследствие 
окисления лекарственного препарата), пробу необходимо поместить в 
подходящий защитный инертный прозрачный контейнер (например, 
кварц). 
Если требуется исследование лекарственного препарата в его 
первичном контейнере или вторичной упаковке, пробы необходимо 
расположить горизонтально или поперечно к источнику света, в 
зависимости от того, что обеспечивает наиболее однородную их 
экспозицию. При исследовании контейнеров больших объемов 
(например, упаковка-диспенсер) допускается определенная подгонка 
условий исследования. 
Анализ проб 
4.21. 
По 
окончании 
световой 
экспозиции 
необходимо 
проанализировать пробы на наличие любых изменений физических 
свойств, например, внешнего вида, прозрачности или цвета раствора, 

65 
растворения (распадаемости) для таких лекарственных форм, как 
капсулы и т.п. Также следует провести количественное определение 
АФС и определение продуктов деградации с помощью валидированных 
соответствующим образом методик в отношении продуктов, 
образования которых можно ожидать в результате процесса 
фотохимической деградации. 
4.22. При изучении порошков, необходимо убедиться в том, что в 
отдельных исследованиях используется репрезентативная доля пробы. 
Исследование твердых лекарственных форм для приема внутрь 
необходимо осуществлять на достаточном количестве лекарственного 
препарата, например, на 20 таблетках или капсулах. Это же правило 
(например, гомогенизация или солюбилизация всей пробы) справедливо 
в отношении остальных материалов, которые могут потерять 
гомогенность после экспозиции (например, кремы, мази, суспензии и 
т.д.). 
Анализ 
подвергшейся 
экспозиции 
пробы 
необходимо 
осуществлять 
одновременно 
с 
защищенными 
пробами, 
использовавшимися в качестве темного контроля, если таковой был 
предусмотрен. 
Оценка результатов 
4.23. В зависимости от степени изменений в целях снижения 
световой экспозиции могут понадобиться специальные указания в 
информации о препарате или на упаковке. Чтобы убедиться в том, что 
показатели качества лекарственного препарата укладываются в 
предлагаемую спецификацию на срок годности, при интерпретации 
результатов подтверждающих исследований в целях определения 
допустимости возникших вследствие световой экспозиции изменений, 

66 
необходимо учитывать результаты остальных формализованных 
исследований стабильности (см. раздел 3, а также документы Союза, 
посвященные примесям). 
5. Исследования стабильности существующих активных 
фармацевтических субстанций
Область применения
5.1 Изложенные в разделе 2 положения относительно новых АФС 
применимы к существующим АФС. Вместе с тем, в зависимости от 
наличия и характера информации о стабильности АФС, может быть 
сокращен объем необходимых для регистрации данных. 
В настоящем разделе приведена совокупность данных по 
изучению стабильности известных АФС. В то же время предусмотрена 
достаточная гибкость, позволяющая охватить разнообразие различных 
практических ситуаций, обусловленных определенными научными 
взглядами и свойствами оцениваемых материалов. Применимы и другие 
подходы, если это научно обосновано.
Перед проведением исследований составляется программа 
изучения стабильности АФС, включающая виды планируемых 
исследований (стрессовые, ускоренные и долгосрочные), выбор серий, 
описание системы упаковки-укупорки, испытуемые характеристики, 
аналитические методики, частоту исследований, условия хранения. 
Общие положения 
5.2. Информация о стабильности АФС является неотъемлемой 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: