Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»

ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015
75
ферации и базальный кластер. Ki-67 — это четвертый маркер по-
сле ЭР (эстрогеновые рецепторы), ПР (прогестероновые рецеп-
торы) и HER2, с помощью которого определяется тактика лече-
ния. Был найден его уровень 14%, начиная с которого можно 
определить вялотекущий это рак или более агрессивный [7]. Бы-
ла изучена степень корреляции экспрессии этих генов с выжива-
емостью больных, оценена достоверность полученных данных, 
проведен повторный иерархический кластеринг и составлена 
кластерная дендрограмма молекулярных подтипов РМЖ в зави-
симости от экспрессии «внутренних» генов [8].
Было показано, что молекулярные подтипы входят в биоло-
гически различные группы, возможно, отличающиеся и по про-
исхождению: РЭ-позитивную и РЭ-негативную. В первую входят 
люминальные подтипы А и В, названные так в связи с тем, что 
они характеризуются экспрессией генов как опухолевыми клет-
ками, так и нормальными клетками люминального эпителия мо-
лочной железы. Больные с такими опухолями имеют лучший 
прогноз по сравнению со второй, РЭ-негативной группой, вклю-
чающей три подтипа: HER2-позитивный с гиперэкспрессией 
HER2, тройной негативный с экспрессией генов, частично ха-
рактерных для базального эпителия нормальной молочной желе-
зы, и выделенный в последние годы подтип с низкой экспресси-
ей клаудинов — белков, обеспечивающих клеточную адгезию. 
Кроме того, в группу РЭ-негативного РМЖ входит нормоподоб-
ный подтип, по своей генетической характеристике близкий к 
нормальной ткани молочной железы; биологическое значение 
его неясно [9].
На 1 млн выявленных случаев РМЖ более 170 тыс. прихо-
дится на тройной негативный РМЖ [10]. Базальноподобный 
РМЖ или, как его упрощенно называют, РМЖ с тройным нега-
тивным фенотипом («тройной негативный») выделяют в связи с 
агрессивным течением и отсутствием в большинстве случаев 
привычных для этого заболевания терапевтических мишеней — 
рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR), HER2/neu, вы-
сокой экспрессией HER1 (EGFR-рецептор), базального цитоке-
ратина 5/6 и c-Kit. Несомненный интерес представляют данные 
по анализу 900 случаев тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ) с 
коротким интервалом специфической выживаемости. Была от-
мечена связь ТНРМЖ с экспрессией базальных цитокератинов 
5/6 и 17. Экспрессия базальных цитокератинов является одним 
из наиболее характерных признаков ТНРМЖ и, в отличие от ряда 
других маркеров, независимо коррелирует с неблагоприятным 
прогнозом. Кроме того, экспрессия HER1 является важным не-
зависимым негативным прогностическим фактором [11].
Группа тройного негативного РМЖ абсолютно уникальна 
по разнообразию морфологических, генетических, иммунофено-
типических и клинических свойств.
Молекулярно-генетический анализ свидетельствует о том, 
что только 70% опухолей молочных желез с тройным негативным 
фенотипом являются истинно базальноподобными, в то время 
как остальные 30% представляют собой другие биологически раз-
личные молекулярные подтипы.
В 2011 г. группа ученых из Vanderbilt University путем анализа 
комплексной экспрессии генов структуры тройного негативного 
РМЖ выделила следующие его подтипы:
— базальноподобный 1-го и 2-го типа (BL1; BL2);
— иммуномодуляторный (IM);
— мезенхимальный (M);
— мезенхимальноподобный (MSL);
— протоковый андроген-рецепторный (LAR).
Таким образом, было найдено множество молекулярных то-
чек приложения для конкретного терапевтического агента и про-
ведено немало исследований по изучению соответствующих пре-
паратов. На клеточных линиях была показана различная их чув-
ствительность к используемым в клинической практике проти-
воопухолевым агентам. Так, базальноподобный вариант ТНРМЖ 
(BL1; BL2) характеризует высокая экспрессия клеточных циклов, 
геномная нестабильность, гены нарушенной репарации ДНК, и 
поэтому чувствительность этого подтипа к препаратам платины 
высокая. Иммуномодуляторный (IM) вариант характеризуется 
высокой экспрессией генов, вовлеченных в процессы иммунного 
ответа опухоли. Эти процессы приводят к активации сигнальных 
путей антигенной презентации (ТН1/ТН2, NK-клеточный путь, 
В-клеточный рецептор-презентирующий путь, DC, Т-клеточный 
путь) и цитокиновые пути. Зарегистрировано частичное совпаде-
ние генов данного подтипа с генотипом медуллярного РМЖ, од-
ного из подтипов ТНРМЖ, характеризующегося благоприятным 
прогнозом [11]. Мезенхимальный (M) и мезенхимальноподоб-
ный (MSL) подтипы на молекулярном уровне богаты генной экс-
прессии эпителиально-мезенхимального перехода, пути росто-
вого фактора, что определяет их чувствительность к mTOR-
ингибиторам/PI3K и дазатинибу (Abl/Sarc-ингибитор). Прото-
ковый андроген-рецепторный (LAR) подтип включает пациентов 
с низкими показателями безрецидивной выживаемости и харак-
теризуется уникальной чувствительностью к бикалутамиду (анта-
гонисту андрогеновых рецепторов) [12, 13].
Почти все тройные негативные опухоли представляют собой 
низкодифференцированный рак с выраженным полиморфизмом 
опухолевых клеток (низкой степенью дифференцировки), с на-
личием в центральных отделах опухолевого узла рубцово-изме-
ненной стромы, обширных «географических» некрозов и густых 
инфильтратов из клеток лимфоидного ряда [14].
Частота тройного негативного фенотипа составляет 10—
24%. ТНРМЖ клинически характеризуется возникновением у 
больных моложе 40 лет, крупными опухолевыми узлами, высо-
кими индексами микроскопических параметров пролифератив-
ной активности, используемых для оценки злокачественности 
процесса, средний индекс Ki-67 составляет 46% [15].
Некоторые из свойств ТНРМЖ, включая отсутствие рецеп-
торов стероидных гормонов и HER2, низкую степень дифферен-
цировки, лимфоидную инфильтрацию опухолевой ткани, мута-
цию TP5 (высокопенетратный мутантный ген, встречающийся 
реже, чем мутантные гены BRCA), экспрессию EGFR (эпидер-
мального фактора роста), характерны для наследственного рака 
молочной железы, ассоциированного с мутацией BRCA1 [16]. На-
личие тройного негативного РМЖ у больной моложе 50 лет по-
вышает шанс обнаружения мутации BRCA1 в 10 раз [17].
Общая и безрецидивная выживаемость больных ТНРМЖ 
ниже, чем у больных с экспрессией рецепторов эстрогена и ре-
цепторов прогестерона и амплификацией HER2/neu [18].
Удельный вес I стадии опухоли в группе тройного негатив-
ного рака крайне низкий. Начальный ответ у больных ТНРМЖ 
на химиотерапию может быть очень хорошим, однако прогресси-
рование возникает рано и характерно для всей подгруппы трой-
ного негативного РМЖ по сравнению с люминальными вариан-
тами. ТНРМЖ отличает крайне агрессивное течение, с высоким 
риском прогрессирования и особым характером метастазирова-
ния, что приводит к раннему поражению внутренних органов и 
центральной нервной системы [19]. Чаще в процесс вовлекаются 
головной мозг (p=0,051) и легкие, реже — кости (p=0,01) и печень 
(p=0,035), что может свидетельствовать о специфических меха-
низмах диссеминации, преобладании гематогенного распростра-
нения [13]. Медиана продолжительности жизни после метастази-
рования не превышает 13 мес, в то время как у больных других 
подтипов РМЖ составляет 22 мес [20].
Природа метастатического поражения головного мозга у па-
циентов с ТНРМЖ агрессивна. Ретроспективный анализ более 
3000 больных, леченых в Европейских центрах между 1989 и 
2006 гг., показал, что 338 (10,6%) из них имели ТНРМЖ. Из 80 
пациентов, у которых диагностировали метастазы в головном 
мозге в течение 51 мес наблюдения, 19 (23,75%) имели тройной 
негативный фенотип. Таким образом, для ТНРМЖ характерно 
более частое, по сравнению с другими вариантами РМЖ, разви-
тие метастазов в головном мозге. Временной интервал между 
первичной постановкой диагноза и появлением метастазов в го-
ловном мозге (22 мес против 51 мес) и общая выживаемость по-
сле метастазирования в головной мозг (4 мес против 8 мес) значи-
тельно короче у пациентов с ТНРМЖ, чем с другими вариантами 
[21].
Таким образом, учитывая агрессивный характер тройного 
негативного рака молочной железы, высокую частоту метастази-
рования, отсутствие мишеней стероидных гормонов (рецепторов 

жүктеу/скачать 183,23 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: