Құрамы Бір құтының ішінде белсенді зат : 1 мг трабектедин
жүктеу/скачать 238,09 Kb. Pdf көрінісі
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Дәрілік заттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулық Йонделис
- Сипаттамасы
- Фармакологиялық қасиеттері Фармакокинетикасы
- Емдеу барысында дозаны түзету
- Йонделис
- Емделушілердің ерекше топтары
- Ерітіндіні дайындау жөніндегі ұсынымдар
- Қолдануға болмайтын жағдайлар
- Дәрілермен өзара әрекеттесуі
- Шығарылу түрі және қаптамасы
- Сақтау мерзімі
- Өндіруші
- Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы
|
Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау және әлеуметтік даму министрлігі Mедициналық және фармацевтикалық қызметті бақылау комитеті Төрағасының 2015 жылғы «20» мамыр № 340 бұйрығымен БЕКІТІЛГЕН
Дәрілік заттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулық Йонделис
Саудалық атауы Йонделис
Халықаралық патенттелмеген атауы Трабектедин Дәрілік түрі Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат Құрамы Бір құтының ішінде белсенді зат: 1 мг трабектедин, қосымша заттар: сахароза, калий дигидрофосфаты (бір орын басқан калий фосфаты), 0.1 Н фосфор қышқылының ерітіндісі және 0.1 М калий гидроксидінің ерітіндісі (рН 3.6-4.2 дейін), инъекцияға арналған су 4.0 мл дейін.
Сипаттамасы Ақтан ақ дерлік түске дейінгі, көзге көрінетін бөлшектерден іс жүзінде бос ұнтақ
Ісікке қарсы препараттар. Өсімдік текті алкалоидтар. Басқа да өсімдік алкалоидтары және табиғи өнімдер. Трабектедин. АТХ коды L01CX01
Фармакокинетикасы 3 аптада 1 рет енгізген кезде препараттың қан плазмасында жиналғаны байқалған жоқ. Трабектединнің таралу көлемі > 5000 л, бұл оның шеткергі тіндерге таралуының ауқымдылығын көрсетеді. Трабектедин қан плазмасы ақуыздарымен елеулі дәрежеде байланысады; қан плазмасында жалпы 10 және 100 нг/мл концентрацияларда бос фракция, сәйкесінше, 2,23% және 2,72% құрайды. Трабектедин тотығу арқылы, негізінен, Р450 цитохромы жүйесінің 3А4 изоферментімен белсенді түрде метаболизденеді. Алайда трабектедин метаболизмінде осы жүйенің басқа да ферменттерінің үлесін жоққа шығаруға болмайды. Енгізілген препарат дозасының < 1%-ы өзгермеген күйінде несеппен және нәжіспен бірге шығарылады. Соңғы жартылай шығарылу кезеңі 175 сағатты құрайды. Трабектединнің ажыратылмаған қандағы клиренсі шамамен сағатына 35 л-ге тең. Трабектединнің бауырда қармалуы орташа деп есептеледі. Трабектиннің қан плазмасындағы клиренсі мәнінің таралуы 28-49%-ға жетеді. Трабектединнің қан плазмасындағы клиренсі науқастың дене салмағына (36 – 148 кг), дене бетінің ауданына (0,9 – 2,8 м 2 ),
жасына (19-83 жас) және жынысына байланысты емес. Бүйрек функциясының бұзылуы Бүйрек функциясы (креатинин клиренсі минутына ≥ 30,3 мл болғанда) трабектединнің фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді. Креатинин клиренсінің минутына 30,3 мл-ден төмен болуы жөнінде деректер жоқ. Бүйрек функциясының бұзылуы трабектединнің және оның метаболиттерінің шығарылуына әлсіз ықпал етеді. Бауыр функциясының бұзылуы Бауыр функциясы бұзылған науқастарда трабектедин клиренсі қан плазмасындағы препарат концентрациясының жоғарылауына сай төмендеуі мүмкін. Емделушілердің осы категорияларына трабектединді қолданған кезде оның уыттылығына мұқият бақылау жасау қажет.
Трабектедин шығу тегі табиғи (теңіз) тристетрагидроизохинолин алкалоиды болып табылады. Препарат гендердің транскрипциясын төмендетеді және транскрипциямен байланысты нуклеотидтердің жүйелік репарациясы жүйесімен өзара әрекеттеседі. Бұл жасушалық циклдің бұзылуына әкеп соғады. Трабектедин адамның ісік жасушаларының бірқатар өскіндерінде және тәжірибелік ісіктерде, саркоманы, сүт безінің обырын, өкпенің ұсақжасушалы емес обырын, аналық бездің обырын және меланоманы қоса есептегенде, пролиферацияға қарсы әсер етеді. Ксенотрансплантанттық үлгілерде доксорубицинмен біріктіріп қолданған кезде трабектедин аддитивтік немесе синергиялық әсер көрсетті.
Трабектедин емдік дозаларда QTc аралығын ұзартпайды.
- аналық бездердің қайталанған обырында пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлоридімен біріктіріп - антрациклиндерге және фосфамидке сезімтал емес, немесе оларды қолдануға болмайтын науқастарда жұмсақ тіннің үдемелі саркомасында Негізінен, липосаркомасы және лейомиосаркомасы бар науқастарда тиімділігін көрсетті.
Қолдану тәсілі және дозалары Йонделис
химиялық емді жүргізу жөнінде тәжірибесі бар дәрігердің басшылығымен қолданылуы тиіс. Оны цитоуытты препараттармен жұмыс жасауды үйренген қызметкер жүзеге асыруы тиіс. Препаратты қатаң түрде орталық көктамыр катетері арқылы енгізу ұсынылады. Жұмсақ тіндердің саркомасын емдеу үшін тиісті бастапқы дозасы 3 апта аралықпен 24 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде дене беті ауданының әр м 2
шаққанда 1,5 мг құрайды. Аналық бездердің обырын емдеу үшін Йонделис
пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктіріліп тағайындалады. Пегилирленген липосомальді доксорубициннің 30 мг/м 2
дозасын 60 минуттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізгеннен кейін Йонделис
препаратының 1,1 мг/м 2
инфузия түрінде енгізіледі. Пегилирленген липосомальді доксорубицинде инфузиялық реакциялар қаупін өте төмендету үшін бастапқы доза минутына 1 мг-ден аспайтын жылдамдықпен енгізіледі. Егер инфузиялық реакциялар байқалмаса, 1 сағаттан соң пегилирленген липосомальді доксорубицин әрі қарай құйылуы мүмкін (сондай-ақ препаратты қабылдау ерекшеліктерімен танысу үшін
пегилирленген липосомальді доксорубициннің медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз). Барлық науқастарға құсудың алдын алу мақсатында, сондай-ақ гепатопротекторлы әсері бар пегилирленген липосомальді доксорубицинді енгізуден 30 минут бұрын (біріктірілген емде) немесе Йонделис
препаратының әрбір инфузиясында (монотерапияда) көктамыр ішіне глюкокортикостероидтармен, мысалы, 20
мг дексаметазонмен премедикация жүргізген жөн. Қажет болған кезде құсуға қарсы қосымша дәрілер қолданылуы мүмкін. Йонделис
препаратын келесі зертханалық көрсеткіштер кезінде ғана енгізуге болады: - нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) ≥ 1500/мкл - тромбоциттер мөлшері ≥ 100 000/ мкл - гемоглобин деңгейі ≥ 9 г/дл - билирубин деңгейі қалыптың жоғары шегінен аспайтын болғанда - сілтілік фосфатаза деңгейі (сүйек кемігінің зақымдануымен байланысты емес) норманың жоғары шегінен 2,5 еседен арыға аспайтын болғанда ( бәлкім, сүйек жүйесінің зақымдануына байланысты болуы мүмкін, сілтілік фосфатаза деңгейі жоғарылағанда, 5-нуклеотидаза немесе гамма- глутамилтранспептидазаның (ГГТ) бауыр изоферменттерінің деңгейін анықтау қажет) - аланин-аминотрансфераза (АЛТ) және аспартат-аминотрансфераза (АСТ) қалыптың жоғары шегінен 2,5 еседен аспайтын болғанда - альбумин мөлшері ≥ 25 г/л - креатинин клиренсі минутына ≥ 30 мл (монотерапияда) - аналық без обырының біріктірілген емінде: сарысулық креатинин деңгейі ≤ 1,5 мг/дл. (≤ 132,6 мкмоль/л) немесе креатинин клиренсі минутына ≥ 60
мл болғанда; - креатин-фосфокиназы (КФК) деңгейі қалыптың жоғары шегінен 2,5 еседен артыққа аспайтын болғанда; Йонделис
препаратымен инфузияны қайталауды жоғарыда аталған критерийлерде сақтай отырып жүргізуге болады. Керісінше жағдайда инфузияны қанның зертханалық көрсеткіштерінің жоғарыдағы критерийлеріне сәйкес келгенше 3 аптаға дейінгі мерзімге қалдырады, мұндайда препаратты 3-4 дәрежедегі гематологиялық емес басқа жағымсыз құбылыстар жоқ болған жағдайда енгізеді. Билирубиннің, сілтілік фосфатазаның, аминотрансферазаның және креатинфосфокиназаның гематологиялық көрсеткіштерін қосымша бақылау емдеудің алғашқы екі циклі кезінде әрбір апта сайын, ең кемінде, кейінгі циклдерде инфузиялар арасында жүргізілуі тиіс. Егер уыттылық 3 аптадан астам сақталса, онда емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастырған жөн.
Жоғарыда аталған бастапқы критерийлерге емделушінің сай болуы препаратты қайта енгізгенге дейін сақталуы тиіс. Инфузия арасындағы кез келген уақытта келесі құбылыстардың ең болмағанда біреуі пайда болғанда препарат дозасын келесі инфузияларда монотерапияда 1,2 мг/м 2 -
2 - ге дейін төмендетеді: - нейтропения < 500/мкл, 5 күн бойы сақталады немесе қызбамен және жұқпамен қатар жүреді - тромбоцитопения < 25 000/мкл - билирубин деңгейінің қалыптың жоғары шегінен жоғарылауы - сілтілік фосфатаза деңгейінің (сүйек жүйесінің зақымдануымен байланысты емес) қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен астамға жоғарылауы - аминотрансфераза (АСТ немесе АЛТ) деңгейінің монотерапияда қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен астамға немесе 21 циклде қалыпқа келмеген кездегі біріктірілген емде қалыптың жоғарғы шегінен 5 еседен астамға жоғарылауы
- ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі кез келген жағымсыз құбылыс (мысалы, жүректің айнуы, құсу, әлсіздік). Пегилирленген липосомальді доксорубицинді дозалау сондай-ақ 25 мг/м 2
Уыттылыққа байланысты дозаны төмендеткеннен кейін оны кейінгі циклдерде қайта арттыру ұсынылмайды. Егер қандай да бір уытты реакциялар кейінгі циклдерде қайтадан пайда болса, ал емдеу жағымды клиникалық әсер берсе, онда әрі қарай доза Йонделис
өзімен емдеген кезде 1 мг/м 2 - ге дейін немесе Йонделис
препаратын пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктіріп қолданған кезде 0,75 мг/м 2 - ге дейін төмендетілуі мүмкін. Егер дозаны тағы төмендету керек болса, онда емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастырған жөн. Кейінгі циклдерде гематологиялық уыттылықты түзету үшін шоғырды стимуляциялаушы факторлар енгізілуі мүмкін.
препаратының (жұмсақ тіндердің саркомасында монотерапия ретінде немесе аналық бездердің обырын емдеу үшін біріктірілген ем ретінде) және пегилирленген липосомальді доксорубициннің (ПЛД) дозаларын реттеу.
Жұмсақ тіндердің саркомасы Аналық без обыры Йонделис
Йонделис
ПЛД Бастапқы доза 1,5мг/м
2
1,1мг/м 2
30мг/м 2
Дозаны алғашқы төмендету 1,2мг/м
2
0,9мг/м 2
25мг/м 2
Дозаны екінші төмендету 1мг/м
2
0,75мг/м 2
20мг/м 2
ПЛД дозасын түзету жөнінде толығырақ ақпарат алу үшін осы препараттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Емдеу ұзақтығы Клиникалық зерттеулер жүргізген кезде қабылданған циклдер саны жөнінде алдын ала белгіленген шектеулер болған жоқ. Клиникалық әсер байқалғанға дейін ем жүргізілді. Йонделис ®
біріктірілген ем түрінде сәйкесінше емделушілердің 29,5%-да және 52%-да 6 немесе одан көбірек цикл бойы жүргізілді. Монотерапия және біріктірілген ем сәйкесінше 38 және 21 циклге дейін қолданылды. Көп реттік емдеу циклін қабылдаған емделушілерде уыттылықтың жинақталуы байқалған жоқ.
Балаларда трабектединнің қауіпсіздігі және тиімділігі анықталған жоқ. Осылайша, аталған дәрілік препаратты, өте нақты деректер алынбайынша, балаларға және жасөспірімдерге қолданбаған жөн. Егде жастағы емделушілер Емделушілердің осы тобындағы қауіпсіздігі бейінінде елеулі айырмашылықтар анықталған жоқ. Жастың 65-тен асуы емдеу нәтижесіне ықпалын тигізген жоқ. Жас трабектединнің плазмалық клиренсіне және таралу көлеміне ықпалын тигізбейді. Дозаны әдетте тек жасқа негіздеп түзету ұсынылмайды. Бауыр функциясы бұзылған емделушілер Бауыр функциясының бұзылуы бар емделушілерде уытты реакциялардың қаупі жоғарылауы мүмкін. Осы емделушілерде бастапқы доза бойынша нұсқаулар жоқ, өйткені трабектединді бауыр функциясы бұзылған емделушілерде қолдану мұқият зерттелген жоқ. Осы емделушілерде аса сақтық қажет, сондай-ақ дозаны өзгерту қажет етілуі мүмкін, өйткені препараттың жүйелік деңгейлері жоғарылауы және бауыр тарапынан уытты реакциялар артуы мүмкін. Билирубин деңгейі жоғарылаған емделушілер емдеу циклін бастаған кезде Йонделис
препаратын қабылдамауы тиіс. Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі <30 мл/мин; аналық бездің обырында біріктірілген емде < 60 мл/мин) емделушілерді қамтитын зерттеулер жүргізілген жоқ, сондықтан Йонделис
препараты емделушілердің осы тобында қолданылмауы тиіс. Трабектединнің фармакокинетикалық сипаттамасына көңіл бөлетін болсақ, бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар емделушілер үшін дозаны түзету қажет емес.
Инфузиясы жүргізу үшін Йонделис
әдістерін қолдана отырып және цитоуытты препараттармен жұмыс жасау ережесін сақтай отырып, ерітеді және сұйылтады. 1 мг трабектедин бар құтыға инъекцияға арналған 20 мл стерильді су құяды және толық ерігенше шайқап араластырып, концентрациясы 0,05 мг/мл ерітінді алады. Инъекцияға арналған 20 мл стерильді суды құтыға енгізу үшін еккіш қолданылады. Ерітінді мөлдір, түссіз немесе қоңыр- сары түсті, көзге көрінетін бөлшектерсіз болуы тиіс. Алынған ерітіндіні инфузия алдында сұйылтады. Ерітіндіні сұйылту үшін 0,9% натрий хлориді ерітіндісін немесе 5% декстроза ерітіндісін қолданады. Йонделис препаратын басқа препараттармен араластыруға немесе сұйылтуға болмайды. Ерітіндінің керекті мөлшерін былайша есептейді:
Көлемі (мл) = ДБА(м²) х жекелей доза(мг/м²)
0,05 мг/мл
мұнда ДБА – дене беткейінің ауданы Орталық көктамырлық катетер арқылы инфузия жасау үшін препараттың қажетті дозасы бар ерітіндінің керекті мөлшерін құтыдан еккіштің жәрдемімен құйып алады және ішінде 500 мл-ден кем емес 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% декстроза ерітіндісі бар инфузиялық қалта/құтыға енгізеді. Препаратты қатаң түрде орталық көктамырлық катетер арқылы енгізу керек. Орталық көктамырға инфузия жасау мүмкін болмағанда және шеткергі көктамырға енгізу қажет болмағанда ерітіндінің керекті мөлшерін ішінде 1000 мл-ден кем емес 0,9% натрий хлориді ерітіндісі немесе 5% декстроза ерітіндісі бар инфузиялық қалта/құтыға енгізеді. Пегилирленген липосомальді доксорубициннің инфузиялық ерітіндісін енгізгеннен кейін және Йонделис ®
препаратын енгізер алдында көктамыр ішіне енгізуге арналған жүйе декстрозаның 5% сулы ерітіндісімен мұқият шайылуға тиіс. Декстрозаның 5% ерітіндісінен айырмашылығы бар басқа еріткішті пайдалану пегилирленген липосомальді доксорубициннің преципитациясын тудыруы мүмкін. Пегилирленген липосомальді доксорубицинді қолданған кезде сақтанудың ерекше шараларымен танысу үшін осы препараттың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Пегилирленген липосомальді доксорубицинді 0,9% натрий хлориді ерітіндісімен араластыруға болмайды. Парентеральді ерітінділерді енгізер алдында онда бөлшектердің жоқтығын және түсінің өзгермегенін көзбен қарап шығады. Инфузия дайындалу бойына, оны дереу пайдаланған жөн. Ерітіндіні еріткеннен кейін және сұйылтқаннан кейін ерітінді 25ºC-де 30 сағат бойы химиялық және физикалық тұрғыдан тұрақты болады. Еріткеннен кейін ерітінді дереу сұйылтылуы тиіс. Еріткеннен бастап емделушіге енгізу аяқталғанға дейінгі жалпы уақыт 30 сағаттан аспауы тиіс. Йонделис
инфузиялық қалталардың және түтіктердің поливинилхлоридімен және полиэтиленімен, сондай-ақ тамырішілік катетерлердің титанымен үйлеспеушілік көрсеткен жоқ. Жағымсыз әсерлері Йонделис
®
препараты қауіпсіздігінің төменде берілген бейіні, егер басқаша көрсетілмесе, екі көрсетілімде де ұсынылған емдеу сызбасына сәйкес ем қабылдаған емделушілерді клиникалық зерттеу нәтижелеріне негізделеді. Йонделис
®
препаратын қабылдаған емделушілердің көбісінде ауырлығы кез келген дәрежедегі жағымсыз реакциялардың пайда болуын ( монотерапияда 91% және біріктірілген емде 99%) және ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі ауыр жағымсыз реакциялардың үштен бірінен азын ( монотерапияда 10% және біріктірілген емде 25%) күтуге болады. Өте жиі пайда болатын ауырлығы кез келген дәрежедегі жағымсыз әсерлер – нейтропения, жүректің айнуы, құсу, АЛТ/АСТ жоғарылауы, анемия, қажу, тромбоцитопения, анорексия және диарея. Монотерапияда және біріктірілген емде өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялар сәйкесінше емделушілердің 1,9%-да және 0,9%-да пайда болды. Көбіне олар панцитопенияны, фебрильді нейтропенияны қоса, кейбіреулері сепсиспен, бауырдың зақымдануымен, бүйректік немесе мультиағзалық жеткіліксіздікпен және рабдомиолизбен бірге болатын факторлар біріктірілімінің нәтижесі болып табылады. Төменде жұмсақ тіндердің саркомасына ұсынылған сызба бойынша (әрбір 3 апта сайын 1,5мг/м 2
емделушілердің >1%-да байқалған жағымсыз әсерлері берілген. Әрбір категория шегіндегі жағымсыз әсерлер жиілігі ауырлық дәрежесінің төмендеу ретімен берілген. Жағымсыз реакциялар жиілігі келесі үлгіде жіктеледі: өте жиі (> 1/10); жиі (> 1/100- ден < 1/10 дейін); жиі емес ( > 1/1000-нан <1/100 дейін): Өте жиі ( > 1/10 ) - бас ауыру - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения - гипербилирубинемия, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, сілтілік фосфатаза, гаммаглутамил- трансфераза деңгейлерінің жоғарылауы - креатинфосфокиназа, креатинин деңгейлерінің жоғарылауы, альбумин деңгейінің төмендеуі - анорексия - жүректің айнуы, құсу, іш қату - шаршау, астения Жиі (>1/100 - <1/10) - шеткергі сенсорлы нейропатия, дәм сезінудің бұрмалануы, бас айналу, парестезиялар - ұйқысыздық - жұқпалар - фебрильді нейтропения - сусыздану, тәбеттің төмендеуі, гипокалиемия - артериялық қысымның төмендеуі, гиперемия - ентігу, жөтел - диарея, стоматит, іштің ауыруы, диспепсия, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы - алопеция - миалгия, артралгия, сегізкөздің ауыруы - дене температурасының жоғарылауы, ісінулер, шеткергі ісінулер, препаратты енгізген жерде реакциялар - дене салмағының төмендеуі Төменде зерттеуге алынған препаратты қолдануға шамамен қатысы бар және базалық клиникалық ET743-OVA-301 зерттеулер шегінде 1,1мг/м 2
3
немесе ПЛД 50мг/м 2
Йонделис ®
препаратын қабылдау бойынша рандомизацияланған, аналық без обыры бар емделушілердің >5%-да байқалған жағымсыз әсерлердің жиілігі және ауырлығы жөніндегі ақпарат берілген. Жағымсыз әсерлері жөніндегі деректер, сондай-ақ зертханалық талдаулар деректері пайдаланылды. Әрбір категория шегінде жағымсыз әсерлердің жиілігі олардың ауырлығының төмендеу ретімен берілген.
- бас ауыру - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения - анорексия - жүректің айнуы, құсу, іш қату, стоматит, диарея - гипербилирубинемия, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, сілтілік фосфатаза деңгейлерінің жоғарылауы - алақан-табан синдромы, алопеция - шаршау, астения, шырыштың қабынуы, гипертермия Жиі (>1/100 - <1/10) - фебрильді нейтропения - гипокалиемия - бас ауыру, дәм сезінудің бұрмалануы - ентігу
- іштің ауыруы, диспепсия - креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы - бөртпе, тері гиперпигментациясы Келесі реакциялар 5%-дан төмен жиілікте байқалды, дегенмен, мұнда олар клиникалық маңыздылығы бойынша берілген: нейтропениядағы жұқпалар (<1%), нейтропениялық сепсис (<1%), панцитопения (1,8%), сүйек кемігі функциясының жеткіліксіздігі (1,5%), гранулоцитопения (1,5%), сусыздану, ұйқысыздық, шеткергі сенсорлы нейропатия, естен тану, сол жақ қарыншаның дисфункциясы (<1%), өкпе эмболиясы (1,2%), өкпенің ісінуі (<1%), жөтел, гепатоуыттылық (<1%), увеличение гамма- глутамилтранспептидазаның артуы, байланысқан билирубиннің жоғарылауы, қаңқа-бұлшықет ауыруы, миалгия, қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, ісіну, шеткергі ісіну, катетер енгізілген жердегі реакция. Йонделис ® + ПЛД біріктірілген емінде еуропалық емес нәсілді (негізінен азиаттарда) емделушілерде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз әсерлер (87%-ға қарсы 96%) және ауыр жағымсыз реакциялар (барлық дәрежедегінің 23%- на қарсы 44%) жиі байқалды. Айырмашылық нейтропения (66%-ға қарсы 93% ), анемия (14%-ға қарсы 37%) және тромбоцитопения (19%-ға қарсы 41%) көріністерінде байқалды. Дегенмен, гематологиялық уыттылыққа қатысты, не өліммен аяқталуға, не емдеуді тоқтауға әкеп соғатын ауыр жұқпалар, қан кетулер сияқты клиникалық асқынулар жағдайлары екі субпопуляцияда да ұқсас болды.
Жекелеген жағымсыз реакцияларды сипаттау Өте жиі кездесетін жағымсыз реакциялар Қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар Нейтропения Нейтропения – гематологиялық уыттылықтың өте жиі кездесетін көрінісі. Нейтропения күтілетін сызбада тез дамуы және қайтымды болуы тиіс, қызбамен немесе жұқпалармен сирек байланысты. Нейтрофилдер деңгейінің барынша көп төмендеуі орта есеппен 15 күннен кейін пайда болады және апта ішінде қалпына келеді. Монотерапия режимімен емделіп жүрген емделушілерде циклде бір рет жүргізілетін талдау 3 және 4 сатыдағы нейтропенияны, сәйкесінше, шамамен 19% және 8% циклдерде анықтады. Емделушілердің осы тобында фебрильді нейтропения <1% циклде емделушілердің 2%-да пайда болды. Тромбоцитопения Тромбоцитопениямен байланысты қан кету жағдайлары монотерапия режимінде ем қабылдаған емделушілердің <1%-да байқалды. Емделушілерге циклде бір рет жүргізілетін талдауда 3 және 4 дәрежедегі тромбоцитопенияның, сәйкесінше, шамамен 3% және <1% жағдайлары байқалды. Анемия
Анемия емді монотерапия және біріктірілген ем түрінде қабылдаған емделушілердің сәйкесінше 93%-да және 94%-да байқалды. Анемиясы бар емделушілер зерттеудің бас кезінде сәйкесінше 46% және 35% құрады. Емделушілерде циклде бір рет жүргізілген талдауда 3 және 4 дәрежедегі анемия циклде, сәйкесінше, шамамен 3% және <1% жағдайларда байқалды. Гепатобилиарлық жүйенің бұзылулары АСТ/АЛТ деңгейлерінің жоғарылауы АСТ үшін де, сондай-ақ АЛТ үшін де ең жоғары мәнге жетудің орташа мәні 5 күнді құрады. Көптеген мәндер 1 дәрежеге дейін төмендеді немесе 14-15- ші күні қалпына оралды. Циклде бір рет жүргізілетін талдауда монотерапия режиміндегі емделушілерде 3 дәрежедегі АСТ және АЛТ деңгейлерінің жоғарылауы циклдің, сәйкесінше, шамамен 12% және <20% жағдайларында білінді. 4 дәрежедегі АСТ және АЛТ деңгейдің жоғарылауы циклдің, сәйкесінше, 1% және 2% жағдайларында байқалды. Көптеген жағдайларда трансаминазаның жоғарылауы 1 деңгейге дейін немесе 15 күн ішінде қайталап емделгенге дейін байқалған деңгейге дейін төмендеді, және циклдердің 2%-дан азында қалпына келу кезеңі 25 күннен астамды құрады. АЛТ және АСТ деңгейлерінің жоғарылауы жинақталу сипатында болған жоқ, және уақыт өте келе көріністердің ауырлық дәрежесінің төмендеу беталысы байқалды. Гипербилирубинемия Билирубин ең жоғары мәніне көріністер басталғаннан кейін шамамен аптадан соң жетті және шамамен екі аптадан соң қалыпты мәніне оралды. Ауыр уыттылықты анықтайтын (бауырдың ауыр дәрілік зақымдануының болжамдық индикаторына сәйкес Hy’s law) бауырға жасалатын
функциональді сынақтар және бауырдың ауыр зақымдануының клиникалық көріністері, сарғаюды, бауырдың ұлғаюын немесе бауыр аумағының ауыруын қоса, жекелей көріністер мен симптомдардың 1%-дан аз жағдайлары жиі болған жоқ. Басқа да жағымсыз реакциялар Креатинфосфокиназаның жоғарылауы және рабдомиолиз Емдеудің екі режимінде кез келген дәрежедегі креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы емделушілердің 23-26%-
да байқалды. Рабдомиолизбен байланысты креатинфосфокиназаның жоғарылауы емделушілердің 1%-нан азында байқалды. Алопеция Алопеция емді монотерапия түрінде қабылдаған емделушілердің шамамен 3%- да білінді, олардың көпшілігінің ауырлығы 1-ші дәрежеде болды. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі Клиникалық сынақтарда да, сондай-ақ постмаркетингтік қолдануда да трабектединмен ем қабылдаған, қатар жүретін ауыр сырқаттары бар емделушілерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары (соның ішінде өліммен аяқталатын жағдайлар) білінді. Осындай жағдайларда байқалған трабектединнің уыттылығының жоғарылауына әкелуі мүмкін кейбір потенциальді қауіпті факторлар мыналар болды: ұсынылғанға сәйкес келмейтін дозалау режимі, бәсекелесетін CYP3A4 субстраттарының немесе CYP3A4 тежегіштерінің көп болуына байланысты CYP3A4-пен өзара әрекеттесуі, дексаметазонмен алдын алудың жеткіліксіз болуы.
Клиникалық сынақтар кезінде, трабектединді не монотерапия түрінде, не ПЛД-мен біріктіріп қабылдаған емделушілердің 2%-да байқалды, олардың көбісінің ауырлығы 1 немесе 2 дәрежеде болды. Постмаркетингтік қолдану кезінде трабектединді монотерапия түрінде немесе ПЛД-мен біріктіріп қолданумен байланысты өліммен аяқталу жағдайлары өте сирек болатын аса жоғары сезімталдық реакциялары байқалды. Экстравазация және тіндердің некрозы Тіркеуден кейінгі бақылауларда трабектедин экстравазациясының, кейін жара қуысының санациясы қажет болатын тін некрозымен болатын, бірнеше жағдайлары байқалды. Сепсистік шок Клиникалық зерттеулерде және постмаркетингтік қолдануда сепсистік шоктың жиі емес жағдайлары байқалды, олардың кейбіреулері емді монотерапия түрінде де, сондай-ақ біріктірілген ем түрінде де қабылдаған емделушілерде өліммен аяқталды.
- препараттың кез келген компоненттеріне жоғары сезімталдық - белсенді ауыр немесе бақыланбайтын жұқпа - жүктілік және бала емізу кезеңі - 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер - сары қызбаға қарсы вакцинамен бірге қолдану
Дәрілік өзара әрекеттесулерге зерттеулер тек ересектерде ғана жүргізілді. Трабектедин негізінен CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін болғандықтан, плазмада трабектединнің концентрациясы осы
изоферменттің күшті тежегіштері болып табылатын препараттарды қабылдап жүрген емделушілерде жоғарылауы мүмкін деп болжам жасалады. Осы сияқты, трабектединді CPY3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану трабектединнің метаболизмдік клиренсін арттыруы мүмкін. 1 фазадағы дәрілік өзара әрекеттесуге жүргізілген екі зерттеу кетоконазолмен және рифампицинмен бірге қолданғанда сәйкесінше трабектедин концентрациясының жоғарылау және төмендеу жағына қарай беталысын айғақтады. Трабектединді кетоконазолмен бірге қолданғанда, плазмада трабектединнің экспозициясы C max 21%-
ға және AUC 66%-ға жуық мәндерімен артты, мұндайда қауіпсіздігіне қатысты жаңа қауіптенулер байқалған жоқ. Трабектединді CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, пероральді кетоконазол, флуконазол, ритонавир, кларитромицин немесе апрепитант) біріктіріп қабылдап жүрген науқастарда уыттылық белгілерінің пайда болуын мұқият бақылау қажет және, мүмкіндігінше, біріктіріп қолдануға жол бермеу керек. CYP3A4 тежегіштерімен біріктіріп қолдану қажет болған жағдайда, уыттылық көріністерінде дозаға сәйкесінше түзету енгізу қажет. Трабектединді рифампицинмен біріктіріп қолдану трабектединнің плазмалық концентрацияларының C max
22%- ға жуық және AUC 31%-ға жуық мәндерімен төмендеуіне әкелді. Сондықтан, мүмкіндігінше, трабектединді CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин, фенобарбитал, Шілтерлі шайқурай) бірге қолдануға жол бермеген жөн. Трабектединмен емделу кезінде, осы дәрілік заттың гепатоуыттылығы салдарынан, алкоголь қабылдамау қажет. Трабектедин P-гликопротеиннің субстраты болып табылады. P- гликопротеині тежегіштерін, мысалы, циклоспоринді және верапамилді бір мезгілде қолдану трабектединнің таралуын және/немесе шығарылуын өзгертуі мүмкін. Осы өзара әрекеттесудің клиникалық маңызы анықталған жоқ және Йонделис
мезгілде қолданған кезде сақтық танытқан жөн. Айрықша нұсқаулар Йонделисті
бақылауымен қолданған жөн. Инфузияны орталық көктамырлық катетер арқылы жүргізу қатаң түрде ұсынылады. Йонделис
препаратын шеткергі көктамырларға енгізген кезде инъекция жасаған жерде потенциальді ауыр реакциялар дамуы мүмкін. Трабектединнің тіндерге еніп, некроз тудырған және оны хирургиялық жолмен жою қажет болған бірнеше жағдайлар байқалды. Трабектедин тіндерге енген кезде арнайы у қайтарғы жоқ. Бауыр және/немесе бүйрек функциялары бұзылған кезде, креатин- фосфокиназа деңгейі артқан кезде, сүйек кемігінің функциясы төмендеген кезде сақтық танытқан жөн. Йонделис
препаратын гепатоуытты әсер ететін препараттармен бір мезгілде қолданған кезде сақ болған жөн, өйткені мұндайда гепатоуыттылық қаупі артады. Йонделис
алкоголь қабылдамаған жөн. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі кезінде трабектединнің жүйелік әсер ету деңгейі күшейетіндіктен, және гепатоуыттылық қаупі артатындықтан, бауырдың клиникалық тұрғыдан маңызды зақымы, мысалы, белсенді созылмалы гепатиті бар науқастарды мұқият бақылау және қажет болған кезде дозаны түзету қажет етіледі. АСТ мен АЛТ деңгейінің қайтымды түрде жедел артуы Йонделис
препаратын қабылдап жүрген емделушілерде байқалды. Йонделис
жоғары болатын емделушілерге қолданылмауы тиіс. АСТ, АЛТ немесе сілтілік фосфатаза деңгейі жоғарылаған науқастарда Йонделис
мүмкін.
Емдеуді бастағанда және емдеу барысында креатинин клиренсін бақылаған жөн. Йонделис
препаратын креатинин клиренсі минутына < 30 мл болатын науқастарда монотерапия түрінде немесе креатинин клиренсі минутына < 60 мл болатын науқастарда пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктіріп қолдануға болмайды. Емдеуді бастағанға дейін алғашқы 2 цикл ішінде апта сайын, содан кейін әрбір цикл ішінде 1 рет, тромбоциттерді және лейкоциттер фракциясын қоса есептегенде, қанға толық талдау жүргізген жөн. Йонделис
препаратын нейтропениясы < 1500/мкл және тромбоцитопениясы < 100000/мкл емделушілерге тағайындамаған жөн. 5 күн ішінде қызбамен немесе жұқпамен қатар жүретін ауыр нейтропения (< 500/мкл) байқалған кезде дозаны азайту ұсынылады. Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктіріп емдеген кезде 3- ші немесе 4-ші дәрежелі лейкопения өте жиі білінді. Нейтрофилдердің төменгі деңгейі 15 күн медианамен байқалды және апта ішінде қалпына келді. Барлық науқастарға кортикостероидтармен, мысалы, дексаметазонмен премедикация жүргізген жөн. Қажет болған кезде құсуға қарсы қосымша дәрілер қолданылуы мүмкін. Йонделис
креатинфосфокиназа деңгейі қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен асып кететін науқастарға қолданылмауы тиіс. Йонделис
препаратын рабдомиолизді тудыруға қабілетті препараттармен, мысалы, статиндермен, бір мезгілде қолданған кезде сақ болған жөн, өйткені мұндайда рабдомиолиздің даму қаупі жоғарылауы мүмкін. Радомиолиздің, әдеттегідей, миелоуыттылықпен байланысты көріністерінің жиі емес жағдайлары, бауыр және/немесе бүйрек немесе мультиағзалар функциялары жеткіліксіздігінің функциональді сынақтарында байқалды. Сондықтан уыттылықтың кез келген осы түрлері, сондай-ақ бұлшықет әлсіздігі немесе бұлшықеттердің ауыруы пайда болған кезде креатинфосфокиназа деңгейін бақылаған жөн. Рабдомиолиз жағдайында көрсетілімдеріне қарай демеуші емді (сұйықтықты көбірек пайдалану, несепті сілтілендіру және диализ) кідіртпей бастаған жөн. Науқас толық қалпына келгенше Йонделис
тоқтатады. Йонделис
–
бұл ісікке қарсы цитоуытты препарат. Онымен жұмыс жасаған кезде сақ болған жөн. Обырға қарсы препараттармен жұмыс жасау және утилизациялау ережесін орындаған жөн. Пайдаланылмаған препаратты және қалдықтарды цитоуытты дәрілік препараттарды жоюдың жергілікті талаптарына сәйкес жойған жөн. Оны байқамай теріге, шырышты қабықтарға немесе көзге тигізіп алған жағдайда жанасқан жерді судың мол мөлшерімен дереу жуып-шайған жөн. Йонделис
®
препаратын CYP3A4 ферментінің потенциальді тежегіштерімен біріктіріп қолдануға жол бермеген жөн. Егер бұл орындалмайтын болса, уыттылық көріністерін мұқият бақылау және трабектедин дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру қажет. Трабектединді фенитоинмен біріктіріп қолдану фенитоиннің сіңірілуінің төмендеуіне әкелуі, және спазмдардың өршуін туындатуы мүмкін. Трабектединді фенитоинмен немесе әлсізденген тірі вакциналармен біріктіріп қолдану ұсынылмайды, және сары қызбаға қарсы вакцинамен бірге қолдануға болмайды. Құтыдағы осы дәрілік заттың құрамында 1 ммольден аз (39 мг) калий бар, яғни «калий іс жүзінде жоқ». Аллергиялық реакциялар Постмаркетингтік кезеңде трабектединнің не өзін, не пегилирленген липосомальді доксорубицин гидрохлоридімен біріктіріп қабылдаған емделушілерде өте сирек жағдайда өліммен аяқталған аса жоғары сезімталдық реакцияларының сирек жағдайлары байқалды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Балалар Препаратты балаларға қолданудың қауіпсіздігі мен тиімділігі 18 жасқа дейінгі балаларда анықталған жоқ. Йонделис
препаратын, қосымша деректер алынғанша, балаларға қолданбаған жөн. Егде жастағы науқастар Дозаны әдетте жасқа ғана қарай түзету ұсынылмайды. Бауыр функциясының бұзылуы Йонделис
препаратын билирубин деңгейі жоғары болған кезде қолдануға болмайды. Бауыр функциясы бұзылған науқастарда уыттылық қаупі жоғары болуы мүмкін. Мұндай науқастарды емдеген кезде аса сақ болған жөн. Гепатоуыттылық қаупін азайту мақсатында доза түзетілуі мүмкін. Бүйрек функциясының бұзылуы Йонделис препаратын науқастардың осы категорияларына пайдалануға болмайды. Бүйрек функциясының әлсіз немесе орташа айқын бұзылуы трабектединнің фармакокинетикасына ықпал етпеуі мүмкін. Жүктілік және лактация кезеңі Трабектединді жүктілік кезінде қолдану іштен туа болатын ауыр кемістіктерді тудыруы мүмкін. Ұрықтандыруға қабілетті еркектер және бала көтере алатын әйелдер емделу кезеңінде және емдеуді аяқтағаннан кейін 3 ай (әйелдер) немесе 5 ай (еркектер) бойы контрацепцияның тиімді құралдарын қолдануы тиіс. Еркектер дәрігерді жыныстық жұптасының емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 5 ай ішінде жүкті болып қалғанынан хабардар еткен жөн. Жүктілік басталған кезде әйелдер дәрігерді бұл жайлы дереу хабардар етуі тиіс. Трабектединнің әйелдерде емшек сүтіне бөлініп шығуы-шықпауы жөнінде сенімді деректер жоқ. Трабектединмен емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы бала емізуге болмайды. Йонделис
геноуытты әсер етуі мүмкін. Емдеуді бастар алдында науқасқа, қайтымсыз импотенция дамуы мүмкін болғандықтан, сперманы сақтаудың дұрыстығы жөнінде кеңес берген жөн.
Препараттың кейбір жағымсыз әсерлері (әлсіздік/астения) автомобильді басқару және зейінді жұмылдыруды және психомоторлы реакциялардың шапшаңдығын қажет ететін қауіпті қызмет түрлерін орындау қабілетіне кері ықпалын тигізуі мүмкін. Осы құбылыстар пайда болған кезде көлікті және механизмдерді басқаруды тоқтата тұрған жөн.
деректер өте шектеулі. Негізгі күтілетін уыттылық асқазан-ішектік уыттылық, сүйек кемігінің тежелуі және гепатоуыттылық болып табылады.
науқастың жағдайын бақылап отырған, қажет болған кезде симптоматикалық демеуші ем жүргізген жөн.
Фторлы полимер жабыны бар бромбутил эластомерден жасалған тығынмен тығындалған және «flip-off» пластик қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 25 мл, І типті түссіз мөлдір шыныдан жасалған құтыларға 428.2 мг лиофилизаттан салынған. 1 құтыдан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.
2º С-ден 8ºC-ге дейінгі температурада сақтау керек. Еріткеннен кейін препараттың химиялық және физикалық тұрақтылығы 25 о С-ден аспайтын температурада 30 сағат сақталады. Ерітіндіні сұйылтып, дереу қолданған жөн. Керісінше жағдайда, сақтау мерзімі және шарттары қолданушының еркінде қалады, бірақ 2ºC - 8ºC-де сақтау 24 сағаттан аспауы тиіс (егер еріту бақыланған және тексерілген асептикалық жағдайда ғана жүзеге асырылмаған болса). Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
3 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!
Рецепт арқылы
Бакстер Онколоджи ГмбХ, Германия
Янссен Фармацевтика Н.В., Бельгия.
« Джонсон & Джонсон» ЖШҚ, Ресей. Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы Қазақстан Республикасындағы «Джонсон & Джонсон» ЖШҚ филиалы 050040, Алматы қ., Тимирязев к-сі, 42, 23 «А» павильон Тел.: +7 (727) 356 88 11 е-mail:
DrugSafetyKZ@its.jnj.com
Document Outline
жүктеу/скачать 238,09 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|