Утверждены

114 
данными, если он подкреплен результатами анализа и значимыми 
дополнительными данными.
8.19. Выявлены значимые изменения в промежуточных условиях 
хранения. 
Если по результатам хранения в промежуточных условиях 
обнаружены значимые изменения, то предлагаемый период повторных 
исследований или срок годности не должен превышать долгосрочные 
данные. Кроме того, необходимо рассмотреть возможность сокращения 
периода повторных исследований или срока годности по сравнению 
периодом, охваченным долгосрочными данными. 
Оценка данных о периоде повторных исследований или срока годности 
(срок хранения) для АФС или лекарственных препаратов, подлежащих 
хранению при температуре ниже комнатной 
8.20. АФС или лекарственные препараты, подлежащие хранению в 
холодильнике. 
Данные о АФС или лекарственных препаратах, подлежащих 
хранению в холодильнике, следует оценивать в соответствии с теми же 
принципами, которые описаны в пп. 8.13 – 8.19 для АФС или 
лекарственных препаратов, подлежащих хранению при комнатной 
температуре, за исключением тех случаев, когда имеются особые 
указания, приведенные ниже. Может быть использована схема решений, 
приведенная в приложении 6. 
8.21. Значимые изменения при ускоренном хранении отсутствуют.
Если по результатам ускоренного хранения значимые изменения 
во времени не обнаруживаются, то экстраполяция периода повторных 
исследований или срока годности сверх периода, охваченного 
долгосрочными 
данными, 
осуществляется 
в 
соответствии 
с 

115 
принципами, изложенными в пп. 8.14 – 8.16, за исключением того, что 
степень экстраполяции должна быть более ограниченной.
Если долгосрочные и ускоренные данные свидетельствуют о 
незначительном изменении и небольшой вариабельности, то без 
вспомогательного статистического анализа предлагаемый период 
повторных исследований или срок годности допускается, как правило, 
увеличить до полутора раз, но не более 6 месяцев сверх периода, 
охваченного долгосрочными данными.
Если долгосрочные и ускоренные данные свидетельствуют о 
значимом изменении во времени и (или) вариабельности, то 
предлагаемый период повторных исследований или срок годности 
допускается увеличить не более чем на 3 месяца, если:
i)
долгосрочные данные подлежат статистическому анализу, но 
таковой не проводился или; 
ii)
долгосрочные данные не подлежат статистическому анализу, 
но представлены значимые дополнительные данные.
Если долгосрочные или ускоренные данные свидетельствуют о 
значимом изменении во времени и (или) вариабельности, то 
предлагаемый период повторных исследований или срок годности 
допускается увеличить до полутора раз, но не более чем на 6 месяцев, 
сверх периода, охваченного долгосрочными данными, если:
i)
долгосрочные данные подлежат статистическому анализу и 
таковой проводился и; 
ii)
экстраполяция обоснована результатами анализа и значимыми 
дополнительными данными.
8.22. Выявлены значимые изменения при ускоренном хранении. 

116 
Если значимые изменения выявляются в промежутке между 3 и 6 
месяцами при ускоренном хранении, то предлагаемый период 
повторных 
исследований 
или 
срок 
годности 
определяется 
долгосрочными данными. Экстраполяция недопустима. Кроме того, 
может потребоваться сокращение периода повторных исследований или 
срока годности по сравнению с периодом, охваченным долгосрочными 
данными. Если долгосрочные данные варьируют, то допускается 
верифицировать предлагаемый период повторных исследований или 
срока годности с помощью статистического анализа.
Если значимое изменение выявляется в первые 3 месяца при 
ускоренном 
хранении, 
то 
предлагаемый 
период 
повторных 
исследований или срок годности определяется долгосрочными 
данными. 
Экстраполяция 
недопустима. 
Может 
потребоваться 
сокращение периода повторных исследований или срока годности по 
сравнению с периодом, охваченным долгосрочными данными. Если 
долгосрочные данные варьируют, то допускается верифицировать 
предлагаемый период повторных исследований или срок годности с 
помощью статистического анализа. Кроме того, необходимо 
представить анализ влияния кратковременных отклонений за пределы 
заявленных условий хранения (например, при транспортировке или 
разгрузке). Указанный анализ, если применимо, можно усилить 
данными последующего исследования одной серии фармацевтической 
субстанции или лекарственного препарата при ускоренном хранении в 
течение менее 3 месяцев. 
8.23. АФС или лекарственные препараты, подлежащие хранению в 
морозильной камере.

117 
Период повторных исследований фармацевтических субстанций 
или срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению в 
морозильнике, должен определяться долгосрочными данными. В 
отсутствие 
данных 
ускоренного 
хранения 
фармацевтических 
субстанций или лекарственных препаратов, подлежащих хранению в 
морозильнике, в целях изучения влияния кратковременных отклонений 
за пределы предлагаемых условий хранения (например, при 
транспортировке или разгрузке) следует изучить одну серию при 
повышенной температуре (например, при 5

3 

С или 25

2 

С) в течение 
соответствующего периода времени. 
8.24. АФС или лекарственные препараты, подлежащие хранению 
при температуре ниже минус 20 °С
Период повторных исследований фармацевтических субстанций 
или срок годности лекарственных препаратов, подлежащих хранению 
при температуре ниже -20 

С, должен определяться долгосрочными 
данными и рассматриваться в индивидуальном порядке.
Общие подходы к статистической обработке данных 
8.25. При первоначальной подаче досье для анализа долгосрочных 
данных о стабильности первичных серий необходимо, по возможности, 
использовать статистические методы. Целью такого анализа является 
определение с высокой степенью надежности периода повторных 
исследований или срока годности, в течение которого количественные 
показатели качества будут соответствовать критериям приемлемости 
для всех будущих серий, произведенных, упакованных и хранящихся в 
схожих условиях. 

118 
8.26. Если для оценки долгосрочных данных вследствие 
выявленных изменений во времени и (или) вариабельности проводился 
статистический анализ, то для анализа данных серий, по которым взяты 
обязательства, в целях верификации или увеличения ранее одобренного 
периода повторных исследований или срока годности необходимо 
использовать тот же метод анализа. 
8.27. Для оценки данных о стабильности количественного 
показателя качества и определения периода повторных исследований и 
срока годности целесообразно использовать регрессионный анализ. 
Характер зависимости между показателем качества и временем 
определяет необходимость преобразования данных в целях проведения 
линейного регрессионного анализа. Зависимость может быть выражена 
линейной или нелинейной функцией на арифметической или 
логарифмической шкале. В некоторых случаях нелинейная регрессия 
лучше отражает истинную зависимость. 
8.28. Приемлемым подходом определения периода повторных 
исследований или срока годности является анализ количественного 
показателя качества (например, количественное определение, продукты 
деградации) путем выяснения наиболее ранней временной точки, в 
которой 95 %-ный доверительный предел среднего пересекает 
предложенный критерий приемлемости. 
8.29. 
Критерий 
приемлемости 
показателя 
качества, 
уменьшающегося во времени, сравнивают с нижним односторонним 95 
%-ным доверительным пределом. Критерий приемлемости показателя 
качества, увеличивающегося со временем, сравнивают с верхним 
односторонним 95 %-ным доверительным пределом. Если показатель 
качества может изменяться разнонаправлено, или сведения о характере 

119 
его изменения отсутствуют, необходимо рассчитать двусторонние 95 %-
ные доверительные пределы и сравнить их границы с верхним и 
нижним критериями приемлемости. 
8.30. При использовании статистического метода для анализа 
данных в целях получения надежного статистического заключения о 
предлагаемом периоде повторных исследований или сроке годности 
необходимо учитывать план исследования стабильности. Описанный 
выше подход позволяет определить период повторных исследований 
или срок годности на серию или несколько серий, если после 
проведения необходимых статистических тестов данные были 
объединены. Примеры статистических подходов к анализу данных по 
стабильности для исследований с одним или многими критериями, 
проводимыми по полному или сокращенному плану, приведены ниже в 
подразделе «Примеры статистических подходов к анализу данных по 
стабильности». 
Примеры статистических подходов к анализу данных о стабильности 
8.31. 
Линейная регрессия, тесты на объединяемость и 
статистическое моделирование, описанные ниже, являются примерами 
статистических методов и процедур, которые допускается использовать 
при анализе данных о стабильности, подлежащих статистическому 
анализу, количественного показателя качества, для которого предложен 
критерий приемлемости. 
Анализ данных одной серии 
8.32. В целом, предполагается, что зависимость между 
определенным количественным показателем качества и временем носит 

120 
линейный характер
1
. На рисунке 1 представлена линия регрессии для 
показателя «Количественное определение» лекарственного препарата с 
верхним и нижним критериями приемлемости, установленными на 
уровне 105 и 95 % от заявленного, с 12-месячными долгосрочными 
данными и предлагаемым сроком годности, равным 24 месяцам. В 
указанном 
примере 
используются 
двусторонние 
95 %-ные 
доверительные пределы для среднего, поскольку наперед неизвестно, 
увеличится или уменьшится количественное определение со временем 
(например, лекарственного 
препарата 
на 
водной 
основе 
в 
полупроницаемом контейнере). Нижний доверительный предел 
пересекает нижний критерий приемлемости на сроке 30 месяцев, тогда 
как верхний доверительный предел вообще не пересекает верхний 
критерий приемлемости. Таким образом, предлагаемый срок годности, 
равный 24 месяцам, подкрепляется статистическим анализом показателя 
«Количественное 
определение» 
при 
условии 
соблюдения 
рекомендаций, изложенных в пп.8.13 – 8.30. 
8.33. При анализе данных показателя качества, для которого 
установлен только верхний или нижний критерий приемлемости, 
рекомендуется использовать соответствующий односторонний 95 %-
ный предел для среднего. На рисунке 2 представлена линия регрессии 
для продукта деградации лекарственного препарата с 12-месячными 
долгосрочными данными и предлагаемым сроком годности, равным 24 
месяцам, при этом критерий приемлемости не превышает 1,4 %. 
Верхний односторонний 95 %-ный доверительный предел для среднего 
пересекает критерий приемлемости на сроке 31 месяц. Таким образом, 
предлагаемый срок годности, равный 24 месяцам, подкрепляется 

121 
статистическим анализом показателя «Продукт деградации» при 
условии соблюдения рекомендаций, изложенных в пп. 8.13 – 8.30.
8.34. При применении вышеописанного подхода ожидается, что 
среднее значение количественного показателя качества (например, 
количественное 
определение, 
продукты 
деградации) 
будет 
соответствовать критериям приемлемости до конца периода повторных 
исследований или срока годности при 95 %-ном доверительном уровне. 
Подход, описанный выше, допускается использовать для 
определения периода повторных исследований или срока годности 
одной серии, отдельных серий или нескольких серий, после 
объединения данных с использованием надлежащих статистических 
тестов, описанных ниже. 
80
85
90
95
100
105
110
115
120
0
3
6
9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: