Учебное пособие может быть предназначено не только для студентов-медиков, но также для студентов старших курсов медицинских учебных заведений, для врачей и исследователей. Пособие
жүктеу/скачать 8,43 Mb.
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Простагландин Д2
- ПАРП-1
- Триглицериды
- Холестерин
- Чувствительность к инсулину
Молекулярные мишени ниацинаРецепторы никотиновой кислоты (ниацина)В дополнение действию в качестве НАД и НАДФ, ниацин может иметь дополнительные эффекты при активации рецептора. Рецептор ниацина – это G-белковый рецептор, называемый HM74A. Он соединяется с Gi альфа-субъединицей. Эти рецепторы расположены на адипоцитах, спленоцитах и макрофагах. Активация рецепторов стимулирует высвобождение простаноидов, которые, как считается, способствуют реакции покраснения за счёт ниацина. Простагландин Д2Вторичный к воздействию на рецептор HM74A, ниацин индуцирует высвобождения простагландина Д2 (ПГД2) за счёт бета-аррестина1 в эпидермальных клетках, известных как Лангергансы. Этот эффект проявляется достаточно быстро при пероральном употреблении 500 мг ниацина субъектами, которые испытывали покраснение, которое выявлялось на уровне сыворотки крови при помощи его метаболитов 9-альфа и 11-бета-ПГД2. Так как выработка простагландинов требует активности ферментов циклооксигеназы, выработка простагландинов из ниацина может частично снижаться из-за воздействия ингибиторов циклооксигеназы, например, аспирина. Рецептор, с помощью которого ПГД2 действует (рецептор ДП1), может также быть блокированным, что связано с механизмом фармацевтического ларопипранта, который обычно назначают с ниацином для улучшения усвояемости. Ниацин увеличивает концентрации простагландина ПГД2 в крови за счёт активации HM47A, участвующего в приведении в действие рецептора ПГД2, что может вызвать покраснение. Препараты, которые блокируют циклооксигеназу или рецептор ДП1, могут помочь избежать возникновения этого побочного эффекта. ПАРП-1Фермент поли (АДП-рибоза) полимераза 1 (ПАРН-1) расположен в ядре клетки, и при употреблении свободного НАД+, который превращается в АДП-рибозу, затем распределяется по различным факторам ядерной транскрипции, чтобы помочь им работать должным образом; этот процесс называется АДФ-рибозилирование; ингибирование ПАРП-1 может снизить активность транскрипционных факторов, влияющих на него, а предоставление большего количества НАД+ без воздействия на ПАРП-1 может увеличить его активность. ПАРП-1, в основном, известен как элемент, играющий важную роль в репарации ДНК, и его ингибирование может способствовать увеличению чувствительности раковых клеток к противораковой терапии. Мишени ПАРП-1 для АДФ-риболизирования включают NF-kB (в процессе, опосредованном CREB-связывающим белком) и ПАРП-1 сам по себе, так как он саморегулирует свою функцию за счёт АДФ-риболизирования. Другие белки необязательно взаимодействуют с ПАРП-1, так как им необходима АДФ-рибоза, но лишь в тех ситуациях, где НАД+ истощается; ПАРП-1 физически взаимодействует с белком никотинамидом мононуклеотидом аденилилтрансферазой 1 (НМНАТ-1) для помощи в стимулировании выработки локального НАД+ и увеличения активности ПАРП-1 зависимым от НАД+ образом. ПАРП-1 также взаимодействует косвенно с сиртуином 1 (СИРТ1), белком, который регулирует энергетический баланс в клетке за счёт общего НАД+, уровни которого чувствительны к СИРТ1; ингибирование ПАРП-1 увеличит активность СИРТ1. ПАРП-1 является центральным белком в клетках ядра, облегчая действие других белков, которые вовлечены в обеспечение клеточной выживаемости за счёт отдачи поли-АДФ-рибозы для обеспечения их оптимальной работы. ПАРП-1 регулируется статусом никотинамида в клетке, в это время ниацин обеспечивает НАД+ для работы фермента. В 1955 году Альтшуль и сотр. сообщили, что большие дозы никотиновой кислоты снижают уровень холестерина в крови человека. В 1979 году Шеперд и сотр. сообщили, что большие дозы никотиновой кислоты снижают как уровень холестерина, так и триглицерида в крови человека. Никотиновая кислота ингибирует липолиз в жировой ткани, тем самым тормозит образование липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). В печени ниацин снижает продукцию липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшает скорость деградации липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Витамин активирует фибринолиз, расширяет периферические сосуды, улучшает кровоснабжение мозга. ТриглицеридыНиацин может снижать уровень триглицеридов в крови за счёт ингибирования синтеза жирных кислот, а также этерификации для образования триглицеридов в печени, которая увеличивает скорость деградации аполипопротеина В с одновременной снижением его секреции в клетках печени. Механизм, с помощью которого ниацин осуществляет этот эффект, происходит через прямо и неконкурентное ингибирование диацилглицерол ацетилтрансферазы 2 (ДГАТ2), финального фермента в синтезе триглицеридов в клетках печени; процесс осуществляется без ингибирования ДГАТ1. В дополнение в этому эффекту на печень, ниацин может подавлять высвобождение свободных жирных кислот из жировой ткани, которая, как правило, подвергается реэтерификации в качестве триглицеридов в печени, а затем секреции за счёт ЛПОНП. Благотворное влияние на триглицериды может произойти в течение недели употребления ниацина в концентрации 1 г, хотя и в совсем незначительной степени около 4%. Употребление 1500-2000 мг ниацина в течение года с последующими обследованиями в течение года лицами, которые уже употребляют статины и у которых отмечается низкий уровень «хорошего» холестерина, привело к снижению триглицеридов на 28,6% (при употреблении только статинов – на 8,1%). ХолестеринАТФ-связывающий кассетный транспортер А1, более известный под аббревиатурой АВСА1, является мембранным белком, который играет важную роль в выработке сывороточного липопротеина высокой плотности. Его транскрипция увеличивается в ответ на инкубацию ниацина в клетках печени через регуляторный элемент DR4, который связывает транскрипционный фактор LXRальфа. Самым первым механизмом, который объясняет улучшение холестеринового профиля в сыворотке крови, является снижение высвобождения неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) из тканей. Употребление ниацина способствует улучшению показателей «хорошего» холестерина в крови за счёт улучшения его синтеза с помощью одного или двух различных механизмов; рассматривается механизм «захвата» печенью «хорошего» холестерина (что позволяет ему оставаться в крови). Употребление ниацина (1 г) в течение одной недели лицами с низким уровнем «хорошего» холестерина не является достаточным для увеличения уровней «хорошего» холестерина, хотя незначительный эффект наблюдается. Изменения в уровне «хорошего» холестерина могут быть опосредованы улучшением вазодилатации под действием оксида азота. Чувствительность к инсулинуНиацин может способствовать развитию инсулинорезистентности почти у всех субъектов, которые употребляет ниацин более грамма в день в течение нескольких дней. Эта инсунорезистентность изначально связана с увеличением уровня глюкозы. Увеличение сывороточных НЭЖК и накопление молекул, воздействующих на липиды в печени, может объяснить ниацин-опосредованную инсулиновую резистентность. С другой стороны, ниацин в высокой дозе (3г/сут) с успехом используется при инсулинзависимом сахарном диабете, что связано с его нормализующим влиянием на процессы апоптоза клеток Лангерганса. НАД+ вовлечён в продолжительность жизни, в частности, за счёт ферментов, например, сиртуинов (СИРТ), которые являются зависимыми от НАД+. В частности, одним из таких СИРТов является СИРТ1, который вовлечён в увеличение продолжительности жизни, связанной с ограничением калорийности путём митохондриального биогенеза в репарации ДНК. Витамин РР может играть роль в продолжительности жизни, так как он является субстратом в синтезе НАД+, и никотинамид является продуктом оборота НАД+. В то время как никотинамид может ингибировать ПАРП-1, который приводит к увеличению активности СИРТ1 и концентрации НАД+, никотинамид является основным ингибитором СИРТ. Всё, что может увеличить межклеточные концентрации НАД+, может в теории способствовать долголетию. Так как ниацин является субстратом того, из чего синтезируется НАД+, он может поддерживать механизмы и воздействие, способствующее увеличению продолжительности жизни. жүктеу/скачать 8,43 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|