И инновации современной

28 
борьбы со злокачественными новообразованиями, ведь 
современные противоопухолевые программы не всегда дают 
положительные результаты по итогам лечения. Одним из 
наиболее актуальных подходов к изобретению терапевтических 
препаратов, непосредственно действующих на клетки опухоли, 
является их конструирование на основе нуклеиновых кислот. 
Особое место среди таких лекарственных средств составляют 
ген-направленные препараты. Способность ген-направленных 
препаратов действовать на нуклеиновые кислоты-мишени с 
высокой степенью избирательности привлекает большое 
внимание современных исследователей, работающих в области 
онкопатологии.
Препараты на основе нуклеиновых кислот играют важную 
роль в качестве регуляторов злокачественного роста на 
молекулярном уровне. Основной механизм данной регуляции – 
возможность ингибирования экспрессии генов – впервые был 
показан сотрудниками Института органической химии СО АН 
СССР (Новосибирск) Н.И. Гриневой и Д.Г. Кнорре. Они 
сформулировали идею направленного воздействия на гены с 
помощью олигонуклеотидов в 1967 г. 
В качестве ген-направленных препаратов могут выступать 
антисмысловые олигонуклеотиды, интерферирующие РНК, 
рибозимы и дезоксирибозимы. Их главная общая задача – 
расщепить мРНК, которая является клеткой мишенью, либо 
препятствовать ее трансляции.
Антисмысловые 
нуклеотиды 
– 
соединения 
комплементарные матричной РНК, не несущие смысловой 
информации в плане кодирования ДНК. Они представлены 
одноцепочечной ДНК длиной не более 50 нуклеотидов, которые 
могут действовать согласно двум механизмам. Первый 
осуществляется путем связывания с мРНК по принципу 
комплементарности с последующим образованием гибридного 
комплекса, что препятствует дальнейшей трансляции мРНК в 
белок. Именно на таком ингибировании синтеза белка, который 
участвует в процессе заболевания, в частности злокачественного 
роста новообразований, и основана антисенс-терапия. Второй 
механизм осуществляется путем аналогичного связывания с 
мРНК, но данная мРНК в составе образованного гибридного 

29 
комплекса расщепляется под действием РНКазы Н [1].
Рисунок 1 – Механизм действия AsOn(антисмысловых 
олигонуклеотидов) [2] 
В результате связывания длинных двухцепочечных РНК с 
главным белком – клеточным ферментом Дайсер, в механизме 
РНК-интерференции и их дальнейшего разрезания на короткие 
фрагменты образуются интерферирующие-РНК. Затем они 
включаются в клеточный мультибелковый комплекс RISC и уже 
в 
его 
составе 
соединяются 
с 
комплементарной 
последовательностью мРНК, которая в результате данного 
процесса 
подвергается 
расщеплению. 
Именно 
так 
обеспечивается специфичность механизма РНК-интерференции 
[3]. 
Препараты на основе интерферирующих РНК, имеющих 
возможность препятствовать синтезу белков, ответственных за 
злокачественный 
рост, 
путем 
блокировки 
трансляции 
матричных 
РНК, 
кодирующих 
данные 
белки, 
могут 
использоваться в качестве противоопухолевых средств, тем 
самым регулируя процессы канцерогенеза. Они могут 
значительно 
повышать 
эффективность 
химиотерапии 
онкологических заболеваний. Для этого должны быть решены 
проблемы, связанные с нестабильностью интерферирующих 
РНК, а также с созданием средств для их доставки точно в 
клетки-мишени [4].
Нестабильность связана с тем, что 
ферменты РНКазы расщепляют молекулы РНК, поэтому для 

30 
защиты от их действия требуются модифицированные аналоги, 
которые, в свою очередь, не должны способствовать потери 
биологической активности самой интерферирующей ДНК. 
Решение этой проблемы является актуальным во всем мире. Так, 
в ИХБФМ разработали алгоритм получения устойчивых 
интерферирующих РНК, который дает возможность так 
называемым 
«адресно-защищенным» 
РНК 
сохранять 
биологическую активность при наличии 5% сыворотки на 
протяжении восьми часов.
В исследованиях использовались интерферирующие РНК, 
которые ингибировали клетки мишени – ингибиторы каспаз, тем 
самым запуская процесс апоптоза, что приводит к гибели клеток 
[5].
Рибозимы – это катализаторы при расщеплении и 
сшивании РНК. Расщепление РНК включает: связывание 
рибозима с комплементарной последовательностью РНК – 
формирование пар оснований, сайт-специфичное расщепление 
РНК-субстрата, высвобождение продуктов расщепления.
Дезоксирибозимы представляют собой одноцепочные 
молекулы ДНК, в состав которых входит консервативный 
каталитический кор. Расщепление молекулы РНК происходит 
между неспаренным пурином и спаренным пиримидином в 
присутствии ионов магния [6]. 
Таким образом, использование препаратов на основе 
нуклеиновых кислот может быть перспективным в терапии 
онкологических 
заболеваний. 
Блокировка 
трансляции 
матричных 
РНК, 
кодирующих 
онко 
белки, 
может 
использоваться в качестве противоопухолевых средств, 
подавляя процессы канцерогенеза и тем самым значительно 
повышая эффективность химиотерапии. Внедрение препаратов 
на основе ДНК и РНК в клиническую практику дает 
дополнительные возможности более эффективного лечения 
онкологических заболеваний. 

жүктеу/скачать 6,6 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: