Клинические дисциплины chapter clinical disciplines акушерство и гинекология obstetrics and gynecology
жүктеу/скачать 19,82 Mb. Pdf көрінісі
|
- Бұл бет үшін навигация:
- Дисфункция митохондрий при ВИЧ-инфекции
- Заключение.
Хроническое воспаление и ВИЧ. Имеется сильная ассоциативная связь между хроническим воспалением и развитием заболеваемости и смертности пожилых людей и лиц
с ВИЧ-инфекцией. Нелеченная ВИЧ-инфекция ассоциируется с наличием постоянного воспаления, определяемого по уровнютаких воспалительных цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF.Свертывающая система крови также активируется [45]. Большинство из этих маркеров воспаления снижаются в результате комбинированной АРТ, что указывает на то, что активная репликация ВИЧ,
прямо или
косвенно, ответственна за эту воспалительную реакцию. Однако следует отметить, что уровень воспаления, определяемый с помощью IL-6, С-реактивного белка, цистатинаС- и D- димеров,остается повышенным, несмотря на
продолжительное и,
возможно, полное
подавление репликации ВИЧ на фоне АРТ. Это стойкое воспаление во время терапии, вероятно, вызвано рядом факторов, в том числе продолжающейся продукцией ВИЧ (если не репликацией ВИЧ), увеличением нагрузки co - патогенами (в частности, цитомегаловирусами - ЦМВ, но, вероятно, и другими вирусами герпеса), транслокациейлипополисахарида через поврежденную слизистую кишечника, потерей регуляторныхТ - клеток и других
иммунорегуляторныхклеток и необратимым фиброзом тимуса и лимфоидной инфраструктуры[1, 46, 47, 48].
Хронические вирусные инфекции, вызываемые вирусом герпеса и вирусами гепатитов, являются важной причиной этого персистирующего воспаления в обеих группах. ЦМВ приводит к пожизненной антигенной стимуляции и возможному появлению увеличенного количества хорошо дифференцированных, апоптоз-резистентных, стареющих Т- клеток с ограниченным пролиферативным потенциалом [49, 50]. Конечным результатом этого процесса является формирование иммунной системы
с ограниченной распознавать новые антигены и, следовательно, предотвращать заболевания. Наличие нескольких патогенных факторов более распространено у людей с ВИЧ, эти ко-патогены приводят к пагубным иммунологическим и клиническим последствиям при ВИЧ- инфекции [51, 52]. В этой связи кажется разумным предположить, что ко - инфекции могут вносить свой вклад в синдром "ускоренного старения", что в настоящее время наблюдается у ВИЧ-инфицированных лиц [53]. Связи«ВИЧ-инфекция и воспаление» и «пожилой возраст и воспаление» имеют много общего. Действительно, многие из маркеров, определяемые в настоящее время при ВИЧ – инфекции, были впервые изучены в когорте пожилых людей [54, 55]. Многие
механизмы, считающиеся причинно – ассоциированными с воспалением при ВИЧ - инфекции, также причинно – ассоциированы с воспалением, наблюдаемым при
старении [1].Сила связи между
определенными маркерами воспаления (например, ИЛ-6, Д- димерами) и риском ассоциированных с возрастом заболеваний и смертностью является весьма существенной в обеих группах пациентов [56, 57] и в целом выше, чем у более молодых неинфицированных ВИЧ людей. Судьба стареющих клеток может быть ключевым фактором, определяющим состояние здоровья. Campisi и его коллеги утверждают, что стареющие клетки часто секретируют воспалительные и другие регуляторные факторы, приводящие к хроническому, низкого уровня, "стерильному" воспалению. Эти факторы, как известно, накапливаются в дегенерирующих клетках и могут быть причинно связаны с развитием определенных ассоциированных с возрастом заболеваний [58]. Хотя эти наблюдения были в значительной степени сосредоточены на стромальных и эпителиальных клетках, они могут также применяться к Т-клеткам и другим иммунным клеткам. Хронические вирусные инфекции (например, ВИЧ, ЦМВ) вызывают чрезмерный оборот Т- клеток и выраженное накопление фенотипически старых провоспалительныхCD8 Á Т-клеток. Многие биологические факторы, которые, как полагают, ускоряют старение, также вовлечены в патогенез ВИЧ- инфекции. ВИЧ-инфекция и / или ее лечение могут привести к периферической жировой атрофии (липоатрофии) и центральному накоплению жира. Висцеральное ожирение является хорошо установленным фактором риска для многих ассоциированных с возрастом осложнений, в том числе сосудистых заболеваний и деменции. Висцеральная жировая ткань–это источник многих белков хронического воспаления, известных своим влияниемна процессы старения и исходы ВИЧ болезни [59]. Наконец, висцеральное ожирение является сильным предиктором резистентности к инсулину, часто встречающейся у ВИЧ-инфицированных пациентов и являющейся серьезным фактором, определяющим старение [60, 61]
и митохондриальные повреждения, вызванные многими факторами окружающей среды, которые часто встречаются при ВИЧ инфекции, также активируют механизмы, ведущие либо к
либо к старению клеток [57,
58].Повреждение ДНК и укорочение теломер являются сильными детерминантами клеточного старения [58, 62]. Митохондрии являются важными органеллами в жизненном цикле и фитнесе клетки. Они являются основными регуляторами апоптоза и синтеза АТФ. Митохондрии также участвует в гомеостазе кальция и активных форм кислорода. Нарушение любой из этих функций сокращает продолжительность жизни клетки и, как было показано, вызывает изменения в тканях и системные изменения, включая ускоренное старение. Дисфункция митохондрий может также способствовать клеточному старению либо за счет выхода потенциально вредных активных форм кислорода, либо путем прямой активации p53 [63]. Выделение митохондриальных продуктов в кровоток может привести к повреждающему уровню воспаления
70
[64].Накопление мутаций митохондриальной ДНК, увеличение митохондриального окислительного стресса и уменьшение энергетического метаболизма митохондрий вносят важный вклад в старение. Инами словами, митохондрии играют доминирующую роль в старении, отмеченные эффекты АРТ на митохондрии, вероятно, ускоряют эти эффекты. Такие антиретровирусные препараты, как зидовудин, ставудин и, возможно, другие аналоги нуклеозидов ингибируют синтез митохондрий, вызывают высвобождение митохондриальной ДНК, и увеличивают риск окислительного повреждения. Митохондриальная токсичность считается основным фактором перераспределения жира и
метаболических нарушений, которые часто наблюдаются при определенных схемах АРТ[65]. Угнетение митохондрии -специфической ДНК полимеразы – γ, вызванной НИОТ, приводит к истощению митохондриальной ДНК. Другая
группа антиретровирусных препаратов - ингибиторы протеазы - также тяжело
повреждают митохондрии, усиливая окислительный стресс и снижая функции митохондрий [66].Кроме того, было высказано предположение, что некоторые аналоги нуклеозидов могут ингибировать теломеразу, являющейся обратной транскриптазой, что теоретически может способствовать старению клеток и тканей [67].
инфекции наблюдаются дисфункция и потеря
регенеративной способности тимуса, репликация ВИЧ и ЦМВ,
потеря целостности слизистой кишечника и микробная транслокация. Несмотря на АРТ, сохраняются повреждения регенеративного потенциала Т клеток, сниженная, но продолжающаяся репликация ЦМВ и ВИЧ, а также микробная транслокация. Все это в совокупности приводит к хроническому воспалению. Последнее, в свою очередь, вызывает созревание и дисфункцию Т-клеток и истощение клеток –
т. е.
иммуностарение, которое проявляется клинически в виде различных заболеваний.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1
Appay A., Sauce S., J. Pathol. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection // Сauses and consequences. – 2008. - №214. – Р. 231–241. 2
3
Ferrando-MartínezS.,etal. HIV infection-related premature immunosenescence: high rates of immune exhaustion after short time of infection // Curr.HIVRes. – 2011. - №9. – Р. 289–294. 4
Dock, J.N. and Effros, R.B., Role of CD8 Tcell replicative senescence in human aging and in HIV- mediated immunosenescence // Aging and Dis. – 2011. - №2. – Р. 382–397. 5
6
Camacho, R., Teófilo, E., Antiretroviral therapy in treatment- naïve patients with HIV infection // Curr.Opin. HIVAIDS. – 2011. - №6. - Suppl.1. – Р. 3–11. 7
DeeksS. G., Annu // RevMed. – 2011. - №62. – Р. 141–155. 8
The Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in high-income countries: a collaborative analysis of 14 cohort studies // Lancet. – 2008. - №372. – Р. 293–299. [PubMed: 18657708] 9
population // JAMA. – 2008. - №300. – Р. 51–59. [PubMed: 18594040] 10
Lohse N, Hansen AB, Pedersen G, et al. Survival of persons with and without HIV infection inDenmark,1995–2005 // Ann. Intern. Med. - 2007. - №146. – Р. 87–95. [PubMed: 17227932] 11
States: impact of risk behavior, late initiation, and early discontinuation of antiretroviral therapy // Clin. Infect. Dis. – 2009. - №49. – Р. 1570–1578.[PubMed: 19845472] 12
13
Currier JS, Lundgren JD, Carr A, et al. Epidemiological evidence for cardiovascular disease in HIVinfected patients and relationship to highly active antiretroviral therapy // Circulation. – 2008. - №118. – Р. 29–35. [PubMed: 18566319]) 14
Baker JV, Peng G, Rapkin J, et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection // AIDS. – 2008. - №22. – Р. 841–848.[PubMed: 18427202] 15
stiffness in HIV-infected individuals // AIDS. – 2010. - №12. – Р. 1897–1905.[PubMed: 20543654] 16
Hsue, PY.; Hunt, PW.; Waters, DD., et al. Role of antiretroviral therapy, viral replication, and HIV infection in atherosclerosis; Presented at Conf. Retrovir // Opportun.Infect. – Boston: 2008. – Р. 3–6. 17
// Arch. Intern. Med. – 2006. - №166. – Р. 1626–1631.[PubMed:16908796] 18
Kirk GD, Merlo C, O’Driscoll P, et al. HIV infection is associated with an increased risk for lung cancer, independent of smoking // Clin.Infect. Dis. – 2007. - №45. – Р.103–110.[PubMed: 17554710] 19
malignancies // AIDS. – 2008. - №22. – Р. 2143–2153. [PubMed: 18832878] 20
Grulich AE, van Leeuwen MT, Falster MO, Vajdic CM. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a meta-analysis // Lancet. – 2007. - №370. – Р. 59–67. [PubMed: 17617273] 21
Biol. Sci. Med. Sci. – 2007. - №62. – Р. 1279–1286. [PubMed: 18000149] 22
Neuhaus J, Jacobs DR, Baker JV Jr, et al. Markers of inflammation, coagulation, and renal function are elevated in adults with HIV infection // J. Infect. Dis. – 2010. - №201. – Р. 1788–1795. [PubMed: 20446848] 23
FRAM study // Arch. Intern. Med. – 2007. - №167. – Р. 2213–2219. [PubMed: 17998494] 24
Brown TT, Qaqish RB. Antiretroviral therapy and the prevalence of osteopenia and osteoporosis: a meta-analytic review // AIDS. – 2006. - №20. – Р. 2165–2174. [PubMed: 17086056] 25
patients in a large U.S. healthcare system // J. Clin. Endocrinol.Metab. – 2008. - №93. – Р. 3499–3504. [PubMed: 18593764] 26
Cauley JA, Danielson ME, Boudreau RM, et al. Inflammatory markers and incident fracture risk in older men and women: the Health Aging and Body Composition Study // J. BoneMiner. Res. – 2007. - №22. – Р. 1088–1095.[PubMed: 17419681]
71 27
Robertson KR, Smurzynski M, Parsons TD, et al. The prevalence and incidence of neurocognitive impairment in the HAART era // AIDS. – 2007. - №21. – Р. 1915–1921.[PubMed: 17721099]; 28
Ances BM, Vaida F, Yeh MJ, et al. HIV infection and aging independently affect brain function as measured by functional magnetic resonance imaging // J. Infect. Dis. – 2010. - №201. – Р. 336–340.[PubMed: 20047503] 29
Neurology. – 2009. - №73. – Р. 342–348. [PubMed: 19474412] 30
Sinclair E, Ronquillo R, Lollo N, et al. Antiretroviral treatment effect on immune activation reduces cerebrospinal fluid HIV-1 infection // J. Acquir. Immune Defic.Syndr. – 2008. - №47. – Р. 544–552. [PubMed: 18362693] 31
– Р. 147–157.[PubMed: 15882351]; 32
Appay V, Almeida JR, Sauce D, et al. Accelerated immune senescence and HIV-1 infection // Exp. Gerontol. – 2007. - №42. – Р. 432–437. [PubMed: 17307327] 33
34
Kalayjian RC, Landay A, Pollard RB, et al. Age-related immune dysfunction in health and in human immunodeficiency virus (HIV) disease: association of age and HIV infection with naive CD8+ cell depletion, reduced expression of CD28 on CD8+ cells, and reduced thymic volumes // J.Infect. Dis. – 2003. - №187. – Р. 1924–1933. [PubMed: 12792869] 35
chronic stimulation of the immune system // Immunol.Lett. – 2005. - №97. – Р. 19–29. [PubMed: 15626472] 36
Molina-Pinelo S, Vallejo A, Diaz L, et al. Premature immunosenescence in HIV-infected patients on highly active antiretroviral therapy with low-level CD4 T cell repopulation // J. Antimicrob. Chemother. – 2009. - №64. – Р. 579–588. [PubMed: 19608579] 37
function // AIDS. – 2001. - №15. – Р. 1749–1756. [PubMed: 11579235] 38
Robbins GK, Spritzler JG, Chan ES, et al. Incomplete reconstitution of T cell subsets on combination antiretroviral therapy in the AIDS Clinical Trials Group protocol 384 // Clin. Infect.Dis. – 2009. - №48. – Р. 350–361. [PubMed: 19123865]. 39
19005264] 40
Lange CG, Lederman MM, Medvik K, et al. Nadir CD4+ T-cell count and numbers of CD28+CD4+ T-cells predict functional responses to immunizations in chronic HIV-1 infection // AIDS. – 2003. - №17. – Р. 2015–2023.[PubMed: 14502004]. 41
18295583] 42
Sharpless NE, DePinhoRA. How stem cells age and why this makes us grow old // Nat. Rev. Mol. CellBiol. – 2007. - №8. – Р. 703–713. [PubMed: 17717515]. 43
44
Deng Y, JingY, Campbell AE, Gravenstein S. Age-related impaired type 1 Tcell responses to influenza: reduced activation ex vivo, decreased expansion in CTL culture in vitro, and blunted response to influenza vaccination in vivo in the elderly // J. Immunol. – 2004. - №172. – Р. 3437–3446.[PubMed: 15004143] 45
// J. Infect. Dis. – 2010. - №201. – Р. 1788–1795.[PubMed: 20446848] 46
Brenchley JM, Price DA, Schacker TW, et al. Microbial translocation is a cause of systemic immune activation in chronic HIV infection // Nat. Med. – 2006. - №12. – Р. 1365–1371. [PubMed:17115046] 47
treatment of HIV disease // PLoS One. – 2010. - №5. – Р. 886- 912.[PubMed: 20126452] 48
Schacker TW, Nguyen PL, Beilman GJ, et al. Collagen deposition in HIV-1 infected lymphatictissues and T cell homeostasis // J. Clin. Invest. – 2002. - №110. – Р. 1133–1139. [PubMed: 12393849] 49
№18. – Р. 450–454.[PubMed: 9293162], 50
Targonski PV, Jacobson RM, Poland GA. Immunosenescence: role and measurement in influenza vaccine response among the elderly // Vaccine. – 2007. - №25. – Р. 3066–3069. [PubMed: 17275144]. 51
treatment of HIV disease // PLoS One. – 2010. - №5. – Р. 85-99.[PubMed: 20126452] 52
Hsue PY, Hunt PW, Sinclair E, et al. Increased carotid intima-media thickness in HIV patients is associated with increased cytomegalovirus-specific T-cell responses // AIDS. – 2006. - №20. – Р. 2275–2283.[PubMed: 17117013]). 53
hepatitis C virus // J. Infect. Dis. – 2008. - №197. – Р. 1402–1407. [PubMed: 18444798]. 54
Walston J, McBurnie MA, Newman A, et al. Frailty and activation of the inflammation and coagulation systems with and without clinical comorbidities: results from the Cardiovascular Health Study // Arch. Intern. Med. – 2002. - №162. – Р. 2333–2341.[PubMed: 12418947], 55
// Circulation. – 2003. - №107. – Р. 87–92. [PubMed: 12515748] 56
Kuller LH, Tracy R, Belloso W, et al. Inflammatory and coagulation biomarkers and mortality in patients with HIV infection // PLoSMed. - 2008. - №5 – Р. 203-210. [PubMed: 18942885] 57
58
Campisi J, d’Adda d, Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nat.Rev. Mol. CellBiol. – 2007. - №8. – Р. 729–740. [PubMed: 17667954] 59
Greenfield JR, Samaras K, Jenkins AB, et al. Obesity is an important determinant of baseline serum C-reactive protein concentration in monozygotic twins, independent of genetic influences // Circulation. – 2004. - №109. – Р. 3022–3028. [PubMed: 15184288] 60
and HIV-infected subjects in the FRAM study // J. Acquir.Immune Defic.Syndr. – 2007. - №46. – Р. 283–290. [PubMed: 18167644]; 61
Weyer C, Yudkin JS, Stehouwer CD, et al. Humoral markers of inflammation and endothelial dysfunction in relation to adiposity and in vivo insulin action in Pima Indians // Atherosclerosis. – 2002. - №161. – Р. 233–242. [PubMed: 11882337]. 62
520–528. [PubMed: 20336134] 63
Schriner SE, Linford NJ, Martin GM, et al. Extension of murine life span by overexpression of catalase targeted to mitochondria // Science. – 2005. - №308. – Р. 1909–1911. [PubMed: 15879174
72
64 Zhang Q, Raoof M, Chen Y, et al. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. – 2010. - №464. – Р. 104–107.[PubMed: 20203610] 65
Crain MJ, Chernoff MC, Oleske JM, et al. Possible mitochondrial dysfunction and its association with antiretroviral therapy use in children perinatally infected with HIV // J. Infect. Dis. – 2010. - №22. – Р. 312-326. 66
cell lines // Mol. Cell Biol. – 1996. - №16. – Р. 53–65. [PubMed: 8524329] жүктеу/скачать 19,82 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|