Ключевые слова: антикоагулянтная терапия, пожилой возраст, фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек. Annotation
жүктеу/скачать 42,58 Kb.
|
| Анализ современных публикаций. Антикоагулянтная терапия рекомендуется пациентам с ФП с ХБП и пациентам на диализе согласно руководствам [29, 30]. Однако роль антикоагулянтной терапии у пожилых пациентов с ФП и ХБП до сих пор не определена.
Руководства общества рекомендуют антикоагулянтную терапию пациентам с ФП и повышенным риском инсульта, таким как перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или CHA 2 DS 2 -VASc (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 64-74 [1 балл], возраст более 75 [2 балла], диабет, инсульт / ТИА / тромбоэмболия [2 балла], сосудистые заболевания, женский пол) набрали более 1 балла, но остаются вопросы о выборе антикоагулянтной терапии у пациентов с ХБП. Варфарин был основой лечения пероральными антикоагулянтами в течение многих лет, пока не были разработаны прямые пероральные антикоагулянты (НOAК). Однако данные об использовании варфарина при ХБП ограничены, поскольку в предыдущих исследованиях количественная оценка пациентов с ХБП не проводилась или было включено лишь небольшое их количество [10, 11, 12, 13, 14, 15]. Использование варфарина при терминальной стадии почечной недостаточности (ТПН) особенно противоречиво из-за противоречивых данных. Наконец, из крупных испытаний, поддерживающих использование НOAК, были исключены пациенты с тяжелой ХБП или ТПН. В целом, для профилактики тромбоэмболии объединенные руководства Американской кардиологической ассоциации (AHA), Американского колледжа кардиологов (ACC) и Общества сердечного ритма (HRS) рекомендуют варфарин или НOAК с аналогичной силой действия (рекомендация класса I) [9] в то время как Европейское обществоРуководствакардиологии (ESC) [16] и Канадского сердечно-сосудистого общества (CCS) [17] рекомендуют НOAК перед варфарином. Кроме того, было показано, что пациенты с ХБП особенно подвержены повышенному риску введения НOAК не по назначению, при этом передозировка связана с повышенной смертностью, а недостаточная дозировка связана с увеличением госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний [18]. В целом исследования варфарина у пациентов с ХБП являются ретроспективными и наблюдательными, но большинство поддерживает его использование у пациентов с легкой и умеренной ХБП. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий III было рандомизированным контролируемым испытанием, в котором сравнивали дозу скорректированного варфарина с аспирином и фиксированной низкой дозой варфарина. У пациентов с 3 стадией ХБП применение варфарина с корректировкой дозы привело к снижению относительного риска ишемического инсульта и системной эмболии на 76% [15]. Крупное обсервационное многоцентровое исследование в Швеции с участием более 24000 пациентов с ХБП продемонстрировало более низкую частоту сочетания смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта в каждой категории ХБП без повышения риска кровотечений при приеме варфарина. Несколько других небольших исследований показали снижение частоты инсультов при приеме варфарина по сравнению с его неиспользованием [4, 21, 22]. Метаанализ, включающий 11 когорт пациентов с ХБП с ФП, в общей сложности более 48 000 пациентов, в том числе более 11 000, принимающих варфарин, выявил на 30% более низкий риск ишемического инсульта и тромбоэмболии среди пациентов с ХБП без конечной стадии, принимающих варфарин [23]. Другой метаанализ обнаружил аналогичные результаты в отношении снижения тромбоэмболических осложнений при ХБП без конечной стадии, но также показал, что НOAК превосходит варфарин [3]. Каждый из четырех основных НOAК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан) изучался в больших рандомизированных контролируемых исследованиях, который включал пациентов с ХБП легкой и средней степени тяжести и продемонстрировал либо не меньшую эффективность, либо превосходство НOAК над варфарином в профилактике инсульта и тромбоэмболии. Пациенты с клиренсом креатинина (CrCl) не менее 25 мл / мин включались в ARISTOTLE, а в остальных - не менее 30 мл / мин. В исследовании RE-LY дабигатран в дозе 110 мг два раза в день не уступал варфарину при профилактике инсульта и системной эмболии с меньшим риском серьезного кровотечения. Дозировка 150 мг BID (дозировка, одобренная FDA) несла более низкий риск тромбоэмболии с аналогичным общим кровотечением, но более высокой частотой желудочно-кишечных и опасных для жизни кровотечений [24]. Следует отметить, что были сообщения о случаях повреждения почек, связанного с дабигатраном, и это может вызывать особую озабоченность у пациентов с ХБП [25]. ROCKET-AF сравнил две дозы ривароксабана (20 мг в день для CrCl 50 мл / мин или больше и 15 мг в день для CrCl 30-49 мл / мин) с варфарином. Ривароксабан не уступал варфарину в профилактике инсульта, при этом не наблюдалось изменений в выражении сильного кровотечения [26]. ARISTOTLE сравнил две дозы апиксабана (5 мг два раза в день для большинства пациентов со снижением до 2,5 мг два раза в день у пациентов с двумя из следующих состояний: возраст ≥ 80, вес ≤ 60 кг, Cr ≥ 1,5 мг / дл) с варфарином. В целом апиксабан превзошел варфарин в профилактике инсульта и эмболии с меньшим риском кровотечения в целом. Доза 2,5 мг BID не уступала варфарину, но общее количество пациентов, получавших эту дозу, было небольшим [27]. Компания ENGAGE сравнила эдоксабан (высокая доза 60 мг и низкая доза 30 мг) с варфарином. Доза эдоксабана в обеих группах была уменьшена наполовину для CrCl от 30 до 50 мл / мин, веса 60 кг или меньше, или использования взаимодействующих лекарств на основе фармакокинетического моделирования. Эдоксабан не уступал варфарину по профилактике тромбоэмболий, с более низкими показателями кровотечений и сердечно-сосудистой смерти [28]. Несколько дальнейших исследований НOAК у пациентов с легкой и умеренной ХБП подтвердили результаты, полученные в клинических испытаниях. Предварительно определенный анализ RE-LY 2014 года показал, что частота инсульта или системной эмболии, обширных кровотечений и смертности от всех причин увеличивалась по мере снижения функции почек. Частота инсульта или системной эмболии была ниже при приеме дабигатрана в дозе 150 мг и аналогична при приеме 110 мг два раза в сутки по сравнению с варфарином, без существенной разницы в подгруппах, определяемых по функции почек. Однако в исследовании были сгруппированы все пациенты с СКФ <50 мл / мин, и не вошли пациенты с СКФ <30 мл / мин [29]. Другое исследование, сравнивающее пациентов, получавших дабигатран по 110 мг два раза в день с CrCl 50 мл / мин или выше, с пациентами с CrCl от 30 до 49 мл / мин, не показало разницы в общих кровотечениях между двумя группами, демонстрируя безопасность низкой дозы с умеренной ХБП в отношении риска кровотечения [30]. Ривароксабан выводится почками примерно на 33% [54], и не выводится при гемодиализе [55, 56]. Было показано, что доза ривароксабана 10 мг дает аналогичные уровни препарата у диализных пациентов, как и доза 20 мг у здоровых добровольцев [55]. Доза 15 мг у диализных пациентов также имеет фармакокинетику и фармакодинамику, схожую с пациентами с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени, не находящимися на диализе [56]. Эти фармакологические исследования указывают на возможность использования ривароксабана в этой популяции, но он не изучался с точки зрения профилактики инсульта, а одно исследование вызывало опасения по поводу повышенного риска кровотечений и смертности у диализных пациентов, принимающих ривароксабан, по сравнению с варфарином [57]. В том же исследовании было показано, что дабигатран увеличивает риск смерти и кровотечения, и было показано, что он эффективно удаляется с диализом [58, 59]. Как упоминалось ранее, следует также отметить сообщения о случаях повреждения почек, вызванного дабигатраном [25]. Таким образом, дабигатран с меньшей вероятностью будет использоваться у диализных пациентов и может быть безопасным, но необходимо больше данных на уровне пациентов, учитывая опасения по поводу риска кровотечения. Апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки сравнивали с аспирином у пациентов с ХБП 3 стадии из исследования AVERROES и значительно снижали риск инсульта без увеличения обильных кровотечений [31]. По сравнению с варфарином в анализе ARISTOTLE апиксабан оставался более эффективным и безопасным независимо от функции почек. Фактически, снижение относительного риска большого кровотечения было наибольшим у пациентов с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) ≤ 50 мл / мин. Пациенты с рСКФ <50 мл / мин были включены в одну группу, а пациенты с рСКФ <30 мл / мин не были включены [32]. Другой анализ, проведенный ARISTOTLE в 2016 году, также показал, что преимущества апиксабана сохраняются независимо от функции почек. Опять же, пациенты с рСКФ <30 мл / мин не включались, и рСКФ <50 мл / мин рассматривались как одна группа [33]. Апиксабан в наименьшей степени выводится почками из всех НОАК (по оценкам, 25%) [27]. Недавний обзор поддержал его использование у диализных пациентов с уменьшенной дозой 2,5 мг два раза в день [60]. Небольшое фармакологическое исследование, сравнивающее восемь пациентов с ТПН на диализе и восемь пациентов с нормальной функцией почек, показало, что 5 мг апиксабана приводили лишь к небольшому увеличению экспозиции апиксабана при отсутствии гемодиализа (по сравнению с нормальными пациентами) и были минимально удалены при гемодиализе. это свидетельствует о том, что апиксабан можно применять у пациентов с ТПН на диализе [61]. Анализ исследования ENGAGE, в котором сравнивали эдоксабан и варфарин, показал, что снижение риска инсульта и системной эмболии с помощью эдоксабана сохранялось во всех группах почечной функции у пациентов с CrCl не менее 30 мл / мин. Анализ рассматривал CrCl <50 мл / мин как одну группу [34]. Кроме того, многочисленные метаанализы продемонстрировали общее превосходство НOAК над варфарином. Метаанализ 2014 года четырех основных исследований НOAК, упомянутых ранее, продемонстрировал, что как класс, НOAК превосходят варфарин в профилактике инсульта, особенно при геморрагическом инсульте, со снижением смертности и внутричерепного кровоизлияния, но с увеличением желудочно-кишечного кровотечения. Однако увеличение частоты желудочно-кишечных кровотечений может быть вызвано в первую очередь дабигатраном и ривароксабаном, а не апиксабаном или эдоксабаном [35]. Как упоминалось ранее, другой метаанализ крупных исследований НOAК также продемонстрировал превосходство НOAК над варфарином у пациентов с не последней стадией ХБП в снижении тромбоэмболических осложнений [3]. Мета-анализ пациентов с ХБП средней степени тяжести в основных исследованиях НOACК снова показал превосходство НOAК как класса по сравнению с варфарином в целом, при этом дабигатран 150 мг BID продемонстрировал наибольшую эффективность, а апиксабан и эдоксабан продемонстрировали уменьшение выраженных кровотечений по сравнению с варфарином [36]. Таким образом, в крупных клинических испытаниях, а также в метаанализах было показано, что НOAК, по крайней мере, не уступают, если не превосходят варфарин, эти результаты подтверждены в нескольких исследованиях пациентов с легкой и умеренной ХБП. У пациентов с тяжелой формой ХБП в руководствах отдается предпочтение варфарину или отсутствуют конкретные рекомендации. В рекомендациях AHA / ACC / HRS отмечается, что можно рассмотреть возможность снижения дозировки НOAК, но отсутствует информация о безопасности и эффективности (класс IIb, LOE C), и поэтому варфарин рекомендуется в качестве антикоагулянта выбора [9]. Руководства CCS рекомендуют варфарин, а не НOAК для пациентов с рСКФ от 15 до 30 мл / мин [17]. В рекомендациях ESC отмечается, что антикоагулянты можно безопасно назначать при умеренной и тяжелой ХБП, но не упоминаются конкретно НOAК [16]. Доказательства использования НOAК ограничены, а рекомендации по дозировке основаны на небольших фармакологических исследованиях, в которых отсутствуют точные клинические конечные точки. RE-LY исключил пациентов с CrCl менее 30 мл / мин; тем не менее, рекомендации по назначению разрешают дозировку 75 мг два раза в день для пациентов с CrCl от 15 до 30 мл / мин [24], на основании фармакологического моделирования, показывающего, что 75 мг BID у пациентов с CrCl от 15 до 30 мл / мин достигли таких же уровней в плазме, как 150 мг. BID у пациентов с CrCl более 30 мл / мин [37]. В ROCKET-AF пациенты с CrCl от 15 до 30 мл / мин не изучались, но маркировка FDA указывает, что на основании фармакодинамического исследования ожидается, что ривароксабан в дозе 15 мг в день будет давать такие же эффекты, как и 20 мг в день, у пациентов с нормальной функцией почек [38]. Апиксабан 2,5 мг два раза в день рекомендуется, если пациенты имеют два из следующих состояний (возраст не менее 80 лет, масса тела не менее 60 кг или креатинин сыворотки не менее 1,5 мг / дл), но пациенты с CrCl меньше более 25 мл / мин в ARISTOTLE не исследовались [27]. Таким образом, данные по варфарину и НOAК при тяжелой ХБП ограничены. Однако исследования варфарина подтверждают его использование, в то время как исследования НOAК ограничиваются фармакологическим моделированием, не имеющим клинических конечных точек/ ФП - наиболее частая аритмия у пациентов с ХБП. У многих пациентов ФП и ХБП совпадают, поскольку эти состояния имеют общую патофизиологию и ряд схожих факторов риска. Пожилые люди связаны с повышенным риском тромбоэмболии и кровотечений; поэтому пожилые люди включаются в оценку CHA2DS 2 –VASc [31] и оценку HAS-BLED [32]. Более того, пожилые пациенты с ХБП могут легко прекратить прием антикоагулянтов из соображений безопасности [18]. Профили польза-риск антикоагулянтной терапии остаются неясными у пожилых пациентов с ФП и ХБП. В общей популяции профилактика тромбоэмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) с помощью пероральной антикоагулянтной терапии (ААТ) следует строгим рекомендациям. Без сомнения, существенные данные крупномасштабных рандомизированных исследований подтверждают мнение о том, что почти все пациенты с ≥1 фактором риска церебрального инсульта или системной эмболизации (определяемые как балл CHA 2 DS 2 -VASc ≥1 у мужчин и ≥2 у женщин) должны получать ААТ, поскольку польза от профилактики инсульта явно превышает риск кровотечения в общей популяции. Напротив, профилактика инсульта и системной эмболии является более сложной задачей и значительно менее обоснована у пациентов с запущенной хронической болезнью почек (ХБП), особенно когда они достигают терминальной стадии почечной недостаточности. Ни одно рандомизированное контролируемое исследование с достаточной мощностью не анализировало эффективность (т.е. предотвращение тромбоэмболических осложнений) и безопасность (т.е. отсутствие серьезных кровотечений) антагонистов витамина K (VKA) или пероральных антикоагулянтов, не относящихся к VKA (NOAC), при поздних стадиях ХБП (например, у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации [СКФ] <30 мл / мин на 1,73 м2 или на диализе). Что касается менее запущенной ХБП, ретроспективный анализ подгрупп из одного рандомизированного контролируемого исследования выявил гораздо меньше инсультов у пациентов с ХБП стадии G3a / G3b, получавших варфарин в скорректированной дозе, чем у пациентов, получавших низкие дозы варфарина в сочетании с аспирином [1]. Такой недостаток доказательств заслуживает внимания, потому что ФП с большей вероятностью разовьется у пациентов с запущенной ХБП, а пациенты с ХБП с ФП испытывают тромбоэмболические осложнения чаще, чем пациенты с ФП с сохранной функцией почек [3]. Таким образом, теоретически пациенты с ФП и ХБП должны больше получать пользу от ААТ с точки зрения профилактики риска, чем пациенты с ФП с сохранной функцией почек. К сожалению, риск побочных эффектов антикоагулянтной терапии также увеличивается у пациентов с ХБП, которые особенно подвержены более высокому риску возникновения кровотечений, включая внутримозговое кровоизлияние. Сложность этого вопроса даже увеличивается, потому что считается, что традиционный ААТ с АВК способствует распространению и ускорению кальцификации сосудов, состояние, широко распространенное при ХБП и предположительно связанное с неблагоприятными сердечно-сосудистыми заболеваниями и прогрессированием ХБП [5]. По сравнению с неантикоагулянтной терапией, антикоагулянтная терапия имела сопоставимый риск ишемического инсульта/ТИА у пожилых пациентов с ФП и ХБП независимо от диализа. У пожилых пациентов с ФП и ХБП возрастает риск тромбоэмболических осложнений. Кроме того, риск тромбоэмболии увеличивается с прогрессированием ухудшения функции почек. Наиболее частым антикоагулянтом, который использовался у большинства пациентов, был варфарин. Как важный ингибитор эндогенной кальцификации, синтез матричного белка Gla зависит от витамина К; и, таким образом, варфарин может способствовать кальцификации сосудов за счет карбоксилирования матричного белка GLA [33, 34]. Кроме того, пациенты старшего возраста с ХБП обычно имеют наибольшее бремя кальцификации сосудов, что может привести к более высокой частоте ишемического инсульта или лакунарных инфарктов. Влияние варфарина на атеросклероз может свести на нет преимущества антикоагуляции у пожилых пациентов с ФП и ХБП. Лакунарные инфаркты имеют лучший клинический прогноз и могут объяснять наблюдаемую более низкую смертность от всех причин у пациентов, которым назначают антикоагулянты [35]. Антикоагулянтная терапия может улучшить тяжесть инсульта, но не сам риск инсульта, что приводит к снижению риска смерти от всех причин. Исследования показывают, что антикоагулянтная терапия увеличивает риск кровотечения у пациентов с ФП на диализе, но не у пациентов без диализа. У пациентов с ХБП риск кровотечения возрастает с прогрессированием ухудшения функции почек [13, 36]. Факторами риска кровотечений являются как нарушение функции почек, так и пожилые люди [32]. Пожилые пациенты с ХБП подвержены кровотечению, особенно у пациентов, находящихся на диализе. Ряд факторов может увеличить риск кровотечения у пациентов с ХБП, включая повышенный уровень простагландина I2 в сосудах, хроническое воспаление, аномальная адгезию тромбоцитов и агрегация [37, 38]. Более того, считается, что присутствие уремических токсинов увеличивает риск кровотечений у диализных пациентов [39]. Кроме того, пожилые пациенты на диализе нуждаются в рутинной терапии антикоагулянтами гепарина во время диализа, что может увеличить риск кровотечения. Эти факторы могут объяснить, что использование антикоагулянтов было связано не с более низким риском ишемического инсульта/ТИА у диализных пациентов, а с повышенным риском кровотечения. Выводы. Комбинация ФП и ХБП создает терапевтическую дилемму, учитывая повышенный риск как тромбоэмболии, так и кровотечения. С введением НOAК возможности лечения расширились, и их можно выбирать в зависимости от степени ХБП. Для лечения ХБП легкой и средней степени тяжести можно использовать варфарин и НОАК, причем НОАК демонстрируют лучшую эффективность и безопасность. Ограниченные данные показали, что варфарин эффективен при тяжелой ХБП. Существуют утвержденные FDA сокращения доз для НOAК, основанные на фармакологических исследованиях, но им не хватает клинических данных о пациентах. У пациентов с ТПН и диализом преобладающие данные указывают на отсутствие пользы от варфарина с повышенным риском кровотечения. Данные о НOAК ограничены, но недавние ретроспективные исследования апиксабана подтверждают его безопасность и эффективность. Для решения вопросов, касающихся эффективности и безопасности варфарина и апиксабана, необходимы дальнейшие исследования для пациентов с ТПН и диализом в форме хорошо спланированных проспективных контролируемых исследований. У пожилых пациентов без диализа, по сравнению с неантикоагулянтами, антикоагулянты снижали риск смерти от всех причин, но имели сопоставимые риски ишемического инсульта / транзиторной ишемической атаки и кровотечения. У пожилых пациентов, находящихся на диализе, по сравнению с неантикоагулянтами, антикоагулянты повышали риск кровотечения, но имели аналогичные риски ишемического инсульта / ТИА и смерти. По сравнению с неантикоагулянтной терапией антикоагулянтная терапия связана со снижением риска смерти у пожилых пациентов с ФП без диализа, но с повышенным риском кровотечения у пожилых пациентов, находящихся на диализе. жүктеу/скачать 42,58 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|