Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»
жүктеу/скачать 183,23 Kb. Pdf көрінісі
|
Onkologia 2015 06 074 2
| ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015
78 В качестве ингибиторов PARP был изучен инипариб (BSI- 201). На ASCO 2009 г. было доложено, что добавление BSI-201 значимо повышает общий ответ (48% против 16%), медиану без- рецидивной выживаемости (6,9 мес против 3,3 мес) и медиану общей выживаемости (9,2 мес против 5,7 мес) у пациентов с мета- стазами ТНРМЖ [47]. Результаты II фазы рандомизированного исследования инипариба с гемцитабином и карбоплатином [48] заключались в снижении риска прогрессирования на 41% (меди- ана выживаемости без прогрессирования составила 5,9 мес про- тив 3,6 мес) и снижения риска смерти (медиана общей выживае- мости — 12,3 мес против 7,7 мес). На ASCO в 2011 г. были представлены первые результаты ис- следования и других ингибиторов PARP. Так, M. Cotter и соавт. [49] была изучена экспрессия PARP1 в опухолевом материале ТНРМЖ и произведена оценка влияния ее ингибитора — олапа- риба на пролиферативную активность in vitro. Результаты иссле- дования показали, что PARP1 экспрессируется в большинстве случаев РМЖ (как тройного негативного, так и иных подтипов), а ее высокий уровень связан с неблагоприятным прогнозом за- болевания. Результаты исследования in vitro показывают, что ола- париб может быть более эффективен для больных ТНРМЖ, не- жели для пациентов других подгрупп. Изучается сочетание ола- париба с цедиранибом (многоцелевым ингибитором киназы VEGFR-1, 2, 3). Предварительные результаты позволяют предпо- ложить потенциальную эффективность и достаточно высокий уровень безопасности такого сочетания препаратов для больных ТНРМЖ [50]. На ASCO 2014 г. были продемонстрированы результаты ис- следования II фазы, показавшего эффективность комбинации PARP-ингибитора велипариба с карбоплатином по сравнению с монотерапией карбоплатином у пациентов (n=41) с метастатиче- ским РМЖ, имевших BRCA-мутацию. Выигрыш в частичном от- вете составил 54% при использовании комбинации велипариб + карбоплатин [51]. Согласно исследованию Hoosier Oncology Group BRE09-146 (ASCO 2014 г.), при добавлении к цисплатину низких доз рукапа- риба (PARP-ингибитор) 600 мг per os 2 раза в сутки при лечении 128 больных ТНРМЖ с BRCA-мутацией, имеющих остаточную опухоль после предшествующего лечения (антрациклины или таксаны), не было получено повышения 1-летней безрецидивной выживаемости. Лабораторные и клинические данные указывают на главную роль ангиогенеза в прогрессировании РМЖ. В связи с этим схе- мы с использованием ингибиторов опухолевого ангиогенеза счи- таются весьма перспективными в лечении метастатического РМЖ. Внутриопухолевая экспрессия VEGF и пролиферативная активность намного выше при тройном негативном РМЖ, чем при других вариантах опухоли, что обеспечивает биологическую обоснованность применения ингибиторов ангиогенеза для лече- ния больных ТНРМЖ [52]. Три исследования по лечению метастатического РМЖ в первой линии оценили добавление к химиотерапии бевацизума- ба — моноклонального антитела, специфичного для VEGF. Ретроспективный анализ подгрупп ТНРМЖ (исследование E2100) показал, что добавление бевацизумаба 10 мг/кг (в 1-й, 15- й дни) к паклитакселу 90 мг/м 2 (в 1, 8, 15-й дни) в первой ли- нии снижает риск прогрессирования на 51% и повышает медиану выживаемости без прогрессирования в 2 раза (10,6 мес против 5,3 мес) по сравнению с монотерапией паклитакселом 90 мг/м 2 в 1, 8, 15-й дни. Общая выживаемость была сходной в обеих груп- пах: 26,7 мес против 25,2 мес соответственно [53]. В исследовании AVADO изучалась комбинация бевацизума- ба 7,5 мг/кг с доцетакселом 100 мг/м 2 , бевацизумаб 10 мг/кг + до- цетаксел 100 мг/м 2 и монотерапия доцетакселом. Медиана без- рецидивной выживаемости составила 10 мес для схемы с беваци- зумабом 10 мг/кг против 8 мес при монотерапии доцетакселом, а для схемы с бевацизумабом 7,5 мг/кг против доцетаксела в моно- режиме не зафиксировано значимого различия (9 мес). Общий ответ составил 64% для схемы бевацизумаб 10 мг/кг + доцетаксел, 55% для бевацизумаб 7,5 мг/кг + доцетаксел и 46% для монотера- пии доцетакселом. Таким образом, схемы химиотерапии с бева- цизумабом показали эффективность в лечении больных с мета- стазами ТНРМЖ [54]. В исследовании RiBBOn-1 бевацизумаб 15 мг/кг добавляли к химиотерапии (таксан- и антрациклинсодержащей или капеци- табину 2000 мг/м 2 14 дней) в первой линии при лечении больных с метастазами ТНРМЖ. Явных преимуществ этого препарата не было выявлено: безрецидивная выживаемость составила 6,5 мес против 6,2 мес для химиотерапии без бевацизумаба [55]. С целью определения эффективности бевацизумаба (15 мг/ кг) в комбинации с химиотерапией во второй линии терапии ме- тастатического ТНРМЖ было инициировано исследование III фазы RIBBON-2. Были включены 684 больных с метастазами РМЖ. Схемы химиотерапии включали капецитабин, таксаны (паклитаксел/доцетаксел), гемцитабин, винорельбин. Авторам удалось значимо увеличить медиану времени до прогрессирова- ния, причем независимо от режима химиотерапии: 7,2 мес про- тив 5,1 мес. Общий ответ составил: 39,5% против 29,6% соответ- ственно. Значимого отличия в общей выживаемости получено не было. Таким образом, комбинация бевацизумаба с химиотерапи- ей увеличивает безрецидивную выживаемость во II линии лече- ния пациентов с метастазами тройного негативного рака молоч- ной железы [56]. Эрибулина мезилат был зарегистрирован в России в 2012 г. для лечения больных местно-распространенным и метастатиче- ским РМЖ, у которых прогрессирование наступало после при- менения минимум двух режимов химиотерапии, включавших антрациклины и таксаны. Благодаря уникальному механизму действия эрибулин, возможно, обладает более высокой, чем дру- гие ингибиторы микротрубочек, противоопухолевой активно- стью, а также потенциалом преодоления химиорезистентности, являющейся существенной клинической проблемой. Одобрение эрибулина Европейским агентством по лекарственным сред- ствам в 2011 г. было основано на результатах исследования III фа- зы EMBRACE (n=762), в котором было продемонстрировано значительное увеличение выживаемости больных распростра- ненным РМЖ, ранее получавших антрациклины и таксаны. У 19% пациентов был ТНРМЖ. Следует отметить, что эрибулин показал наибольшую эффективность у пациентов с отрицатель- ным гормональным статусом, когда риск смерти снижался на 34% по сравнению с больными, лечеными только монохимиоте- рапией (без эрибулина). А для лиц, имеющих тройной негатив- ный фенотип, риск снижался на 29% [57]. На ASCO 2014 г. в ис- следовании II фазы сравнивалась эффективность комбинации эрибулина (1,4 мг/м 2 в 1-й, 8-й дни) с рамуцирумабом (10 мг/кг в 1-й день) против монотерапии эрибулином при лечении больных (n=141) ТНРМЖ с метастазами, ранее леченых антрациклинами и таксанами. Рамуцирумаб представляет собой рекомбинантное человеческое IgG-антитело, мишенью которого является VEGFR-2, предотвращающее взаимодействие VEGF-лигандов с VEGFR-2. Не было подтверждено преимущества эффективности комбинации препаратов по сравнению с монотерапией эрибули- ном: медиана безрецидивной выживаемости составила 4,4 мес против 4,1 мес, медиана общей выживаемости — 13,5 мес против 11,5 мес, общий ответ — 20% по сравнению с 24% при монотера- пии эрибулином. Кроме того, при добавлении рамуцирумаба уве- личивалась частота побочных эффектов, таких как астения, го- ловная боль, гипертензия, диарея, кровотечения [58]. Иксабепилон представляет собой полусинтетический ана- лог эпотилона B, который связывается с β-тубулином. В исследо- вании II фазы (n=126) иксабепилон (40 мг/м 2 ) при использова- нии различных монорежимов был эффективен у 42—57% боль- ных, не получавших ранее таксаны, и у 12—18% больных с мета- статическим РМЖ, запрогрессировавших на антрациклинах, таксанах и/или капецитабине. У 14% больных была достигнута стабилизация болезни на срок более 6 мес. Медиана продолжи- тельности лечебного ответа, безрецидивной выживаемости и об- щей выживаемости составили 5,7; 3,1 и 8,6 мес соответственно [59]. В исследовании III фазы комбинация иксабепилона (40 мг/м 2 в 1-й день) с капецитабином (2000 мг/м 2 жүктеу/скачать 183,23 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|