Лекарственное лечение метастазов тройного негативного рака молочной железы О. В. Смирнова , 2, В. И. Борисов 1, Л. З. Вельшер 1 гбуз «Онкологический клинический диспансер №1»
жүктеу/скачать 183,23 Kb. Pdf көрінісі
|
Onkologia 2015 06 074 2
| ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ
ОНКОЛОГИЯ. ЖУРНАЛ им. П.А. ГЕРЦЕНА, 6, 2015 75 ферации и базальный кластер. Ki-67 — это четвертый маркер по- сле ЭР (эстрогеновые рецепторы), ПР (прогестероновые рецеп- торы) и HER2, с помощью которого определяется тактика лече- ния. Был найден его уровень 14%, начиная с которого можно определить вялотекущий это рак или более агрессивный [7]. Бы- ла изучена степень корреляции экспрессии этих генов с выжива- емостью больных, оценена достоверность полученных данных, проведен повторный иерархический кластеринг и составлена кластерная дендрограмма молекулярных подтипов РМЖ в зави- симости от экспрессии «внутренних» генов [8]. Было показано, что молекулярные подтипы входят в биоло- гически различные группы, возможно, отличающиеся и по про- исхождению: РЭ-позитивную и РЭ-негативную. В первую входят люминальные подтипы А и В, названные так в связи с тем, что они характеризуются экспрессией генов как опухолевыми клет- ками, так и нормальными клетками люминального эпителия мо- лочной железы. Больные с такими опухолями имеют лучший прогноз по сравнению со второй, РЭ-негативной группой, вклю- чающей три подтипа: HER2-позитивный с гиперэкспрессией HER2, тройной негативный с экспрессией генов, частично ха- рактерных для базального эпителия нормальной молочной желе- зы, и выделенный в последние годы подтип с низкой экспресси- ей клаудинов — белков, обеспечивающих клеточную адгезию. Кроме того, в группу РЭ-негативного РМЖ входит нормоподоб- ный подтип, по своей генетической характеристике близкий к нормальной ткани молочной железы; биологическое значение его неясно [9]. На 1 млн выявленных случаев РМЖ более 170 тыс. прихо- дится на тройной негативный РМЖ [10]. Базальноподобный РМЖ или, как его упрощенно называют, РМЖ с тройным нега- тивным фенотипом («тройной негативный») выделяют в связи с агрессивным течением и отсутствием в большинстве случаев привычных для этого заболевания терапевтических мишеней — рецепторов эстрогенов (ER), прогестерона (PgR), HER2/neu, вы- сокой экспрессией HER1 (EGFR-рецептор), базального цитоке- ратина 5/6 и c-Kit. Несомненный интерес представляют данные по анализу 900 случаев тройного негативного РМЖ (ТНРМЖ) с коротким интервалом специфической выживаемости. Была от- мечена связь ТНРМЖ с экспрессией базальных цитокератинов 5/6 и 17. Экспрессия базальных цитокератинов является одним из наиболее характерных признаков ТНРМЖ и, в отличие от ряда других маркеров, независимо коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Кроме того, экспрессия HER1 является важным не- зависимым негативным прогностическим фактором [11]. Группа тройного негативного РМЖ абсолютно уникальна по разнообразию морфологических, генетических, иммунофено- типических и клинических свойств. Молекулярно-генетический анализ свидетельствует о том, что только 70% опухолей молочных желез с тройным негативным фенотипом являются истинно базальноподобными, в то время как остальные 30% представляют собой другие биологически раз- личные молекулярные подтипы. В 2011 г. группа ученых из Vanderbilt University путем анализа комплексной экспрессии генов структуры тройного негативного РМЖ выделила следующие его подтипы: — базальноподобный 1-го и 2-го типа (BL1; BL2); — иммуномодуляторный (IM); — мезенхимальный (M); — мезенхимальноподобный (MSL); — протоковый андроген-рецепторный (LAR). Таким образом, было найдено множество молекулярных то- чек приложения для конкретного терапевтического агента и про- ведено немало исследований по изучению соответствующих пре- паратов. На клеточных линиях была показана различная их чув- ствительность к используемым в клинической практике проти- воопухолевым агентам. Так, базальноподобный вариант ТНРМЖ (BL1; BL2) характеризует высокая экспрессия клеточных циклов, геномная нестабильность, гены нарушенной репарации ДНК, и поэтому чувствительность этого подтипа к препаратам платины высокая. Иммуномодуляторный (IM) вариант характеризуется высокой экспрессией генов, вовлеченных в процессы иммунного ответа опухоли. Эти процессы приводят к активации сигнальных путей антигенной презентации (ТН1/ТН2, NK-клеточный путь, В-клеточный рецептор-презентирующий путь, DC, Т-клеточный путь) и цитокиновые пути. Зарегистрировано частичное совпаде- ние генов данного подтипа с генотипом медуллярного РМЖ, од- ного из подтипов ТНРМЖ, характеризующегося благоприятным прогнозом [11]. Мезенхимальный (M) и мезенхимальноподоб- ный (MSL) подтипы на молекулярном уровне богаты генной экс- прессии эпителиально-мезенхимального перехода, пути росто- вого фактора, что определяет их чувствительность к mTOR- ингибиторам/PI3K и дазатинибу (Abl/Sarc-ингибитор). Прото- ковый андроген-рецепторный (LAR) подтип включает пациентов с низкими показателями безрецидивной выживаемости и харак- теризуется уникальной чувствительностью к бикалутамиду (анта- гонисту андрогеновых рецепторов) [12, 13]. Почти все тройные негативные опухоли представляют собой низкодифференцированный рак с выраженным полиморфизмом опухолевых клеток (низкой степенью дифференцировки), с на- личием в центральных отделах опухолевого узла рубцово-изме- ненной стромы, обширных «географических» некрозов и густых инфильтратов из клеток лимфоидного ряда [14]. Частота тройного негативного фенотипа составляет 10— 24%. ТНРМЖ клинически характеризуется возникновением у больных моложе 40 лет, крупными опухолевыми узлами, высо- кими индексами микроскопических параметров пролифератив- ной активности, используемых для оценки злокачественности процесса, средний индекс Ki-67 составляет 46% [15]. Некоторые из свойств ТНРМЖ, включая отсутствие рецеп- торов стероидных гормонов и HER2, низкую степень дифферен- цировки, лимфоидную инфильтрацию опухолевой ткани, мута- цию TP5 (высокопенетратный мутантный ген, встречающийся реже, чем мутантные гены BRCA), экспрессию EGFR (эпидер- мального фактора роста), характерны для наследственного рака молочной железы, ассоциированного с мутацией BRCA1 [16]. На- личие тройного негативного РМЖ у больной моложе 50 лет по- вышает шанс обнаружения мутации BRCA1 в 10 раз [17]. Общая и безрецидивная выживаемость больных ТНРМЖ ниже, чем у больных с экспрессией рецепторов эстрогена и ре- цепторов прогестерона и амплификацией HER2/neu [18]. Удельный вес I стадии опухоли в группе тройного негатив- ного рака крайне низкий. Начальный ответ у больных ТНРМЖ на химиотерапию может быть очень хорошим, однако прогресси- рование возникает рано и характерно для всей подгруппы трой- ного негативного РМЖ по сравнению с люминальными вариан- тами. ТНРМЖ отличает крайне агрессивное течение, с высоким риском прогрессирования и особым характером метастазирова- ния, что приводит к раннему поражению внутренних органов и центральной нервной системы [19]. Чаще в процесс вовлекаются головной мозг (p=0,051) и легкие, реже — кости (p=0,01) и печень (p=0,035), что может свидетельствовать о специфических меха- низмах диссеминации, преобладании гематогенного распростра- нения [13]. Медиана продолжительности жизни после метастази- рования не превышает 13 мес, в то время как у больных других подтипов РМЖ составляет 22 мес [20]. Природа метастатического поражения головного мозга у па- циентов с ТНРМЖ агрессивна. Ретроспективный анализ более 3000 больных, леченых в Европейских центрах между 1989 и 2006 гг., показал, что 338 (10,6%) из них имели ТНРМЖ. Из 80 пациентов, у которых диагностировали метастазы в головном мозге в течение 51 мес наблюдения, 19 (23,75%) имели тройной негативный фенотип. Таким образом, для ТНРМЖ характерно более частое, по сравнению с другими вариантами РМЖ, разви- тие метастазов в головном мозге. Временной интервал между первичной постановкой диагноза и появлением метастазов в го- ловном мозге (22 мес против 51 мес) и общая выживаемость по- сле метастазирования в головной мозг (4 мес против 8 мес) значи- тельно короче у пациентов с ТНРМЖ, чем с другими вариантами [21]. Таким образом, учитывая агрессивный характер тройного негативного рака молочной железы, высокую частоту метастази- рования, отсутствие мишеней стероидных гормонов (рецепторов |