Лекции 1 Основы фармакотерапии

В процессе клинических испытаний используют открытый, «простой слепой» и «двойной слепой» методы. При «простом слепом» методе больному не сообщают, что он принял — испытуемое лекарственное средство, эталонный препарат или плацебо. Об этом знают врач и заказчик исследования. При «двойном слепом» методе информацией не располагают ни больной, ни лечащий врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования. Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы.

Побочные реакции и осложнения возможны при приеме любых лекарственных препаратов.

Различают следующие виды побочных эффектов и осложнений фармакотерапии:

1) побочные эффекты, связанные с фармакологической активностью лекарственных препаратов;

Побочное действие лекарств, связанное с их фармакологической активностью, может проявляться как при передозировке лекарств, так и при их использовании в терапевтических дозах.

Передозировка лекарств бывает абсолютной (принята слишком большая доза) и относительной (доза терапевтическая, а концентрация в крови и в клетках слишком велика, в связи с особенностями фармакокинетики препарата у данного больного). При передозировке наблюдается значительное усиление основных и токсических эффектов лекарств. Например, при передозировке сосудорасширяющих средств возникает коллапс, возбуждающих - судороги, снотворных - наркоз и т. д.

Осложнения, при использовании лекарства в обычных терапевтических дозах, не связанные с передозировкой, возникают не у всех пациентов и, как правило, при длительном применении. Например, трициклические антидепрессанты (амитриптиллин и др.) помимо основного действия на ЦНС вызывают сухость во рту, запор, расстройства аккомодации и др.

Токсические осложнения, не зависимо от дозы, в ряде случаев для некоторых лекарств вообще невозможно избежать. Например, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, но и угнетают костный мозг и повреждают все быстро делящиеся клетки.

Нарушение иммунобиологических свойств организма возможно при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, вызывающих изменение нормальной бактериальной микрофлоры (суперинфекция, дисбактериоз, кандидомикоз).

Побочное действие лекарственных средств зависит от характера основного заболевания. Системная красная волчанка чаще сопровождается стероидной артериальной гипертонией.

Аллергические реакции являются наиболее часто встречающимся осложнением лекарственной терапии. Аллергические реакции обусловлены взаимодействием антигена с антителом и не связаны с дозой лекарственных средств. Различают два типа иммунопатологических реакций, которые могут быть обусловлены лекарственными средствами: 1) реакция немедленного типа (крапивница, бронхоспазм, анафилактический шок, сыпь, отек Квинке, сывороточная болезнь, анафилактоидная реакция, некротические очаговые поражения в органах); 2) реакция замедленного типа (артрит, гломерулонефрит, гепатит, миокардит, васкулит, лимфаденопатия). Такие осложнения могут вызывать антибиотики , сульфаниламиды, ненаркотические анальгетики , витаминны , аминазин , местные анестетики , сульфаниламидные , противоэпилептические средства, препараты йода , ртути, мышьяка и т. д.

Для профилактики аллергических осложнений необходимо тщательно собирать анамнез. При наличии в анамнезе предрасположенности к аллергическим заболеваниям не следует назначать препараты продленного действия. Тщательный сбор семейного анамнеза поможет выявить наличие у пациента идиосинкразии - первичной непереносимости препаратов, передающейся по наследству. Идиосинкразия встречается на препараты йода , хинин , сульфаниламидные и т. д.

Синдром отмены лекарственной терапии проявляется резким обострением основного заболевания. Так, прекращение приема клофелина при гипертонической болезни может спровоцировать возникновение гипертонического криза с соответствующей симптоматикой.

Побочное действие может быть первичным, т. е. связанным с прямым воздействием на определенные органы и ткани, или вторичным (косвенным), не обусловленным прямым воздействием препарата на данные органы и ткани. Например, ненаркотические анальгетики оказывают прямое раздражающее действие на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и вызывают тошноту, рвоту, образование эрозий на слизистой оболочке желудка. Поэтому применять их следует после еды. Это первичное побочное действие ненаркотических анальгетиков. Оказывая влияние на ферменты почек, эти препараты задерживают натрий и воду в организме. Появление отеков - это вторичное или косвенное действие ненаркотических анальгетиков.

Побочное действие лекарств может проявляться общими нарушениями функций нервной системы, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, органов кроветворения и т. д. Некоторые группы лекарственных препаратов дают более специфические осложнения.

Поражение сердечно-сосудистой системы связано с прямым воздействием лекарственных средств на мышцу сердца, вызывая при этом нарушение ритма и проводимости, снижение или повышение АД, нарушение сократимости миокарда. Реакции гиперчувствительности к лекарственным средствам могут быть причиной развития аллергического миокардита.

Возможны нарушения со стороны нервной системы (депрессия, судороги, экстрапирамидные нарушения, снижение слуха и зрения, полиневропатия и др.). Высокочувствительны к химическим веществам нервные клетки, поэтому препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут нарушать работоспособность, вызывать головную боль, головокружение, заторможенность и т. д. Так, при длительном применении нейролептиков развивается паркинсонизм , транквилизаторов - нарушение походки (атаксия) и депрессия , возбуждающих - бессонница и т. д. Воздействие лекарственных препаратов иногда приводит к дистрофическим изменениям и даже к гибели нервного волокна и клетки. Так, антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин , неомицин и др.) могут вызывать поражение слухового нерва и вестибулярного аппарата, производные 8-оксихинолина (энтеросептол, мексаформ и др.) - неврит зрительного нерва и т. д. Некоторые лекарственные препараты влияют и на орган зрения, вызывая поражение зрительного нерва, катаракту, повышение внутриглазного давления, ретинопатию и конъюнктивит.

Печень является барьером между сосудами кишечника и общей системой кровообращения. При энтеральном введении (особенно) и при любом другом именно здесь накапливаются и подвергаются биотрансформации большинство лекарственных веществ. При этом может пострадать печень, особенно если в гепатоцитах препарат концентрируется и удерживается длительное время - основа для проявления гепатотоксичности. Токсическое действие на печень оказывают цитостатики, некоторые антибиотики, ряд противовоспалительных и обезболивающих средств, вызывая жировую дистрофию, холестаз, некроз гепатоцитов. Некоторые препараты способны вызвать развитие активного гепатита (метилдопа, сульфаниламиды, противотуберкулезные средства, парацетамол). Высокой гепатотоксичностью обладают спирт этиловый , галогенсодержащие препараты (фторотан , аминазин , хлоралгидрат и др.), препараты мышьяка, ртути, некоторые антибиотики (тетрациклин , стрептомицин ) и другие. Печень, богатая гликогеном и витаминами , более устойчива к действию химических агентов.

Почки, как орган выведения, концентрируют лекарства - базис для проявления нефротоксичности. Поражение почечной ткани возможно при лечении сульфаниламидами, антибиотиками (стрептомицин, гентамицин, цефалоспорины, рифампицин), нестероидными противовоспалительными средствами (бруфен, бутадион), тиазидными диуретиками и др. Нефротический синдром возникает при лечении Д-пеницилламином, препаратами золота и лития, толбутамидом и др. Нефротоксическое действие оказывают антибиотики группы аминогликозидов (стрептомицин , гентамицин , неомицин ), бутадион , сульфаниламидные препараты, сосудосуживающие средства и т. д. В настоящее время считают, что значительная часть нефрологических расстройств связана с возникновением аллергического процесса. К образованию конкрементов в мочевыводящих путях при длительном применении способны препараты кальция, сульфаниламиды и др.

Большинство лекарственных препаратов, применяемых внутрь, оказывают влияние на слизистую оболочку полости рта и желудочно-кишечного тракта. Так, метотрексат приводит к серьезным повреждениям слизистой оболочки тонкого кишечника. Многие противовоспалительные средства способны вызывать гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудка, кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, обострение панкреатита. Все это основа для ульцерогенного эффекта (образование изъязвлений на слизистых оболочках). Ульцерогенностью обладают глюкокортикоиды, ненаркотические анальгетики, резерпин , тетрациклин , кофеин и др.

Многие лекарственные средства вызывают изменение со стороны крови. Одним из наиболее опасных осложнений лекарственной терапии является угнетение кроветворения - гематотоксическое действие. Так, при использовании противоэпилептических препаратов может наблюдаться анемия; левомицетина, бутадиона , амидопирина, сульфаниламидных препаратов и других - лейкопения вплоть до агранулоцитоза , что нередко проявляется прежде всего язвенно-некротическими поражениями слизистой оболочки полости рта. Агранулоцитоз чаще развивается при назначении нестероидных противовоспалительных средств (амидопирин, индометацин, бутадион), а также при лечении каптоприлом, левомицетином, цепорином, фуросемидом и др. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропамида и других препаратов. Апластическая анемия вызывается бутадиеном и другими нестероидными противоспалительными средствами, а также цитостатиками, тяжелыми металлами, пероральными сахароснижающими препаратами (хлорпропамид, толбутамид) и др. Тромбоцитопения встречается при терапии цитостатиками, рядом антибиотиков, противовоспалительными пре­паратами. Тромбоз сосудов развивается вследствие приема противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестогены.

С большой осторожностью следует проводить фармакотерапию беременным женщинам, поскольку многие лекарственные препараты легко проникают через плацентарный барьер (порозность которого особенно велика в первые 8 недель беременности) и оказывают токсическое действие на плод. Тератогенным эффектом (терас, тератос - греч., уродство), то есть вызывающим аномалии развития, могут обладать препараты, влияющие на белковый синтез, на обмен нейромедиаторов, свертывание крови и т. д. Тератогенное действие обнаружено у глюкокортикоидов, салицилатов, тетрациклинов, синтетических антидиабетических препаратов, противосудорожных средств. В настоящее время все лекарственные препараты до внедрения в клиническую практику обязательно проверяют на тератогенное действие.

Большое внимание уделяется изучению канцерогенного действия лекарств. Этой активностью обладают производные бензола, фенола, дегтярные мази, прижигающие средства. Способствовать росту и метастазированию опухолей могут половые гормоны и другие стимуляторы белкового синтеза.

С появлением химиотерапевтических средств выявилась еще одна группа осложнений, связанных с противомикробной активностью препаратов. Использование антибиотиков (пенициллина, левомицетина) может вызвать гибель и распад большого количества возбудителей заболевания и поступление в кровь эндотоксина. Это приводит к возникновению реакции обострения или бактериолиза. Все симптомы заболевания резко обостряются, что требует применения антитоксической терапии, противогистаминных препаратов и глюкокортикоидов .

Антибактериальные препараты широкого спектра действия, особенно антибиотики , подавляя чувствительную к ним микрофлору, способствуют размножению резистентных микроорганизмов, возникает дисбактериоз и суперинфекция. Наиболее часто начинает размножаться гриб Candida. Кандидоз, как правило, поражает слизистую оболочку полости рта. Для профилактики этого осложнения антибиотики широкого спектра действия сочетают с противогрибковыми средствами (нистатин , леворин , декамин).

Применение химиотерапевтических препаратов изменяет привычные формы заболевания, подавляет иммунологическую реактивность организма, изменяет антигенные свойства микроорганизма, уменьшает количество антигена, возникают стертые формы инфекционных заболеваний, не оставляющих пожизненного иммунитета.

Проблема лекарственной зависимости или наркомании. Её породило широкое применение психотропных препаратов. Лекарственная зависимость развивается к наркотическим анальгетикам, кокаину, снотворным, спирту этиловому, транквилизаторам, некоторым возбуждающим средствам, препаратам растительного происхождения - гашиш, марихуана, опий и т. д.

Явления кумуляции, привыкания и пристрастия к лекарственным препаратам. С применением медицинских препаратов могут быть связаны различные явления. Так, при повторном или длительном применении препарата возникает явление кумуляции, т. е. усиления его действия. Кумуляция может быть результатом накопления вещества (материальная, химическая кумуляция) или накопления нарушений функций (физиологическая, функциональная кумуляция).

При длительном и частом приеме лекарственного препарата может наступить привыкание — уменьшение ответной реакции организма на повторное применение лекарства в тех же дозах. Привыкание проявляется в том, что требуемый лечебный эффект не достигается при введении той же дозы препарата, в этом случае следует увеличить дозу препарата или заменить его другим препаратом аналогичного действия.

С применением лекарств, действующих на центральную нервную систему (психотропных средств), связано явление пристрастия, представляющего собой лекарственную зависимость от определенного препарата, вызванную его систематическим применением. Пристрастие сопровождается стремлением при повторном приеме увеличить дозу лекарства. Это связано с тем, что при введении таких лекарств может возникать состояние эйфории, характеризующееся уменьшением неприятных ощущений и ведущее к временному улучшению настроения. При­страстие к подобным веществам иначе называют наркоманией.

Наркоманию могут вызвать снотворные, наркотические, возбуждающие и болеутоляющие средства. Соответственно, по названию лекарства, к которому появилось пристрастие, наркомании именуются алкоголизмом, эфироманией, морфинизмом, кокаинизмом и т. д. Наркоманы — это тяжелобольные люди, которым необходимо квалифицированное лечение у врача-специалиста.

Комбинирование лекарственных препаратов (совместное назначение) может привести к взаимному усилению эффекта (синергизму) либо взаимному ослаблению его (антагонизму). В случаях отравления лекарственными препаратами необходимо пользоваться принципами антагонизма.

Различают несколько видов антагонизма:

• физико-химический, основанный на впитывании ядов

• химический, берущий в основу взаимодействие веществ,

• физиологический, основанный на введении лекарств,

Лекарственное вещество — это химическое соединение природного или синтетического происхождения, которое является основным действующим началом, определяющим лекарственные свойства. Входит в состав лекарственного средства.

Лекарственное сырье является источником получения лекарственного вещества. К наиболее распространенному и давно известному лекарственному сырью относятся многие растения, как дикорастущие, так и культивируемые специализированными хозяйствами. Второй источник лекарственного сырья — органы и ткани различных животных, продукты жизнедеятельности грибков и бактерий, из которых получают гормоны, ферменты, антибиотики и другие биологически активные вещества. Важную роль в этом играет генная инженерия, позволяющая получать ранее неизвестные вещества. Третий источник — некоторые природные и синтетические производные. После соответствующей обработки лекарственного сырья получают активно действующее лекарственное вещество.

В зависимости от способа обработки лекарственного сырья получают галеновы и новогаленовые препараты.

Галеновы препараты — это препараты сложного химического состава полученные из частей растений или тканей животных. Они содержат действующие активно соединения в комплексе с балластными веществами. К галеновым препаратам относятся настои, отвары, настойки, экстракты, сиропы и др.

Новогаленовые препараты — это водно-спиртовые вытяжки из растительного лекарственного сырья, высокой степени очистки с удалением всех балластных веществ. Благодаря такой очистке препараты могут быть введены парентеральным путем.

Лекарственное средство (лекарство) - это «любое вещество или продукт, используемый или планируемый к использованию, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента» (определение научной группы ВОЗ), может содержать другие вещества, обеспечивающие его стабильную форму. Термины «лекарственное средство» и «лекарство» взаимозаменяемы. Лекарство может иметь однокомпонентный или комплексный состав, обладающий профилактической и лечебной эффективностью. В РФ лекарственными считаются средства, разрешенные к применению Министерством здравоохранения в установленном порядке.

Лекарственный препарат — это лекарственное средство в готовом для применения виде. Это дозированное лекарственное средство в адекватной для индивидуального применения лекарственной форме и оптимальном оформлении с приложением аннотации о его свойствах и использовании.

Лекарственная форма — физическое состояние лекарственного средства, удобное для применения (см. ниже).

На все вышеуказанные положения разрабатываются стандарты, утверждаемые государственными учреждениями (Фармакологический комитет, Фармакопейный комитет).

Все лекарственные средства подразделяются на три группы с учетом возможного их токсического воздействия на организм человека при неправильном применении. Списки этих препаратов представлены в Государственной фармакопее. К списку A (Venena — яды) отнесены лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых в связи с высокой токсичностью должны производиться с особой осторожностью. В этот список включены и средства, вызывающие наркоманию. К списку Б (heroica — сильнодействующие) отнесены лекарственные средства, назначение, применение, дозирование и хранение которых должны производиться с предосторожностью в связи с возможными осложнениями при их применении без врачебного контроля. Третья группа — лекарственные препараты, отпускаемые из аптек без рецептов.

Рецептом называется письменное указание врача фармацевту об отпуске или о приготовлении лекарственных средств больному с инструкциями к их применению. Рецепт — юридический документ, написать который может только врач. Рецепт — обращение врача к фармацевту об отпуске больному лекарств с указанием лекарственной формы, дозы и способа применения. Рецепт является медицинским, юридическим и денежным документом в случае бесплатного или льготного отпуска лекарств. Выписывание рецептов и отпуск по ним лекарств осуществляются в соответствии с «Правилами выписывания рецептов», «Правилами хранения учета и отпуска ядовитых и сильнодействующих веществ» и другими официальными документами, которые определяются приказами Министерства здравоохранения РФ. Лекарства, приготовленные в аптеке или на фармацевтических предприятиях по прописи, имеющейся в Фармакопее, называются официнальными, а те, которые готовятся по прописям врача, называются манестральными.

На специальных бланках прописываются средства из списка наркотических веществ (способных вызвать лекарственную зависимость — наркоманию). Наркотические анальгетики, психостимуляторы (амфетамин, дексамфетамин и сходные по действию соединения). Наркотические противокашлевые средства (кодеин, кодеина фосфат, этилморфина гидрохлорид). Снотворные средства (ноксирон, этаминал-натрий и др.) Анорексигенные средства (фепранон, дезопимон и др.) Кокаина гидрохлорид, сомбревин.

Рецепт на наркотическое лекарственное средство должен быть написан рукой врача, подписавшего его, и заверен личной печатью и подписью. Кроме того, рецепт подписывается главным врачом лечебно-профилактического учреждения или его заместителем и заверяется круглой печатью. Такой порядок прописывания рецептов определен для препаратов, обладающих анаболической активностью (анаболические стероиды) и одурманивающим действием — фенобарбитал, циклодол, эфедрина гидрохлорид, клофелин (глазные капли, ампулы).

На других формах рецептурных бланков прописываются нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты, препараты, содержащие спирт этиловый, и др.

Без рецепта, в порядке ручной продажи отпускаются лекарства: анальгин с амидопирином по 0,25 (таб.), ависан, декамевит, валидол, препараты валерианы, капли Зеленина, мазь Вишневского, нитроглицерин и др. Запрещается выписывание амбулаторным больным рецепты на эфир для наркоза, хлорэтил, фентанил и др.

Рецепты, состоящие из одного лекарственного вещества, называются простыми, из двух и более веществ — сложными. В сложных рецептах применяется следующий порядок записи лекарств: 1) основное лекарство; 2) вспомогательные средства (усиливающие или ослабляющие действие основного лекарства), вещества, улучшающие вкус или запах лекарства или уменьшающие его раздражающие свойства (исправляющие); 3) формообразующие вещества (препараты, придающие лекарству определенную консистенцию).

Дозы лекарственных препаратов. Для правильного действия лекарств их необходимо применять в адекватной дозе. Дозой называется количество лекарства, вводимого в организм и оказывающего на него определенное действие. Сила действия препарата определяется дозой и порядком его приема.

Доза — количество лекарственного вещества, вводимого в организм, и выражается в массовых или объемных единицах десятичной системы и обозначается арабскими цифрами. Число целых граммов отделяется запятой. За единицу веса в рецепте принят 1 г — 1,0; за единицу объема — 1 мл. При приеме лекарств важно учесть, что в 1 ст. л. содержится 15 г воды, в 1 ч. л. — 5 г; в 1 г воды — 20 капель; в 1 г спирта — 47—65 капель.

По способу действия доза может быть минимальной, терапевтической, токсической и летальной.