Онкология. Журнал им. П. а герцена, 3, 2016
рис. 2. Варианты развития метастазов
жүктеу/скачать 487,43 Kb. Pdf көрінісі
|
Onkologia 2016 03 080
| рис. 2. Варианты развития метастазов.
дисКуссия онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 83 жет обеспечить обоснование для разработки новых агентов, на- целенных на дремлющие раковые клетки [36—38]. Рассматривая проблему роли воспалительного микроокру- жения при канцерогенезе, следует отметить его чрезвычайную важность. Наличие лейкоцитов в опухоли, обнаруженное Ру- дольфом Вирховым (1867), указало на возможную связь между воспалением и раком. Тем не менее только в последнее десятиле- тие были получены четкие доказательства того, что воспаление играет важную роль в развитии опухолей, а некоторые аспекты молекулярно-биологического взаимодействия в ходе канцероге- неза выяснены [39]. Общепризнано, что в очаге хронического воспаления на фо- не повышения общего уровня мутагенности (в том числе за счет эпигенетических нарушений) активно синтезируются провоспа- лительные молекулы (цитокины, хемокины, простагландины, факторы роста, ферменты, факторы транскрипции), активиру- ются пролиферативные и ангиогенные процессы, повышается миграционная и инвазивная клеточная активность, нарушаются процессы тканевой репарации и дифференцировки, развивается аномальный иммунный ответ [40, 41]. За последние годы появились ряд фундаментальных и важ- ных с клинической точки зрения исследований, связывающих эффект потери дормантности и роли воспаления в развитии ме- тастатической болезни [42, 43]. Авторы высказывают мысль, что первичный опухолевый очаг ингибирует активацию дормантных метастатических кло- нов, сдерживая ангиогенез и пролиферацию (рис. 4). Хирургиче- ская травма в ходе удаления первичной опухоли мощно экспрес- сирует провоспалительные цитокины и факторы ангиогенеза, а это в свою очередь резко активирует пролиферацию и развитие дормантного очага. С учетом этой гипотезы авторы стали исполь- зовать на протяжении всего лечения (до и после хирургического вмешательства) нестероидные противовоспалительные препара- ты, ингибирующие цитокины воспаления, и это снизило частоту последующих метастазов рака молочной железы в 5 раз по срав- нению с контрольной группой [42, 43]. Каковы же основные характеристики раннего канцерогене- за с точки зрения клинической его сущности и определяющие конечный результат противоопухолевой терапии? 1. В основе канцерогенеза, рецидивов и метастазов находят- ся опухолевые стволовые клетки с совокупностью генетических мутаций и эпигенетических модификаций, способные формиро- вать множество альтернативных сигнальных каскадов, обеспечи- вающих развитие резистентных клонов. 2. Рак — хроническое заболевание. 3. Рак — системное заболевание. 4. Рак — заболевание, сопровождающееся множественными вариантами воспаления. Способна ли современная противоопухолевая терапия обе- спечить влияние на все перечисленные звенья? В последние годы все большее количество соединений при- знается в качестве химиопрофилактических средств благодаря их антиканцерогенному действию. Кроме того, эти соединения ока- зывают противоопухолевый эффект путем регулирования раз- личных сигнальных путей клетки [44, 45]. Среди известных противоопухолевых молекул растительно- го происхождения особого внимания заслуживают индольные соединения, в частности индол-3-карбинол (I3C) и флавоноид эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG) (рис. 5). Перспектива их ис- пользования в онкологии прежде всего была сопряжена с дока- зательствами их активного деметилирующего эффекта, способ- ностью подавлять ангиогенез и воспаление, влиять на метабо- лизм эстрогенов. Кроме того, эти соединения оказывают проти- воопухолевый эффект путем регулирования различных сигналь- ных путей клетки [46—49]. Иными словами, можно говорить о мультитаргетном противоопухолевом эффекте, затрагивающем ключевые механизмы канцерогенеза. Поэтому традиционные методы лечения рака в сочетании с подобными соединениями, по нашим предположениям, должны были иметь повышенный противоопухолевый эффект посредством синергетического дей- ствия. С 2004 г. мы стали включать в схемы лекарственной терапии препараты на основе этих соединений. Целесообразность и эф- фективность данной концепции была апробирована на модели рака яичников, локализации весьма агрессивной с точки зрения клинического течения, где 5-летние результаты лечения в луч- ших клиниках мира не превышают 28—35%. В корне была изме- нения стратегия лечения. Она стала соответствовать принципам Скорость пролиферации 10 13 10 1 Время Скорость пролиферации Время 10 13 10 1 а б 10 13 10 1 10 3-6 Время Скорость пролиферации в жүктеу/скачать 487,43 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|