Онкология. Журнал им. П. а герцена, 3, 2016

онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016
81
всей жизни организма, уровень генной экспрессии постоянно 
меняется. Такая регуляция активности генов регулируется по-
средством эпигенетических модификаций. Суть этих модифика-
ций заключается в энзиматическом ковалентном присоедине-
нии/диссоциации функциональных химических групп к опреде-
ленным нуклеотидам ДНК, а также к аминокислотным остаткам 
белков-гистонов, входящих в состав хроматина. В результате 
этого подавляется или, наоборот, активируется экспрессия функ-
ционально важных генов и, соответственно, уменьшается или 
увеличивается выработка кодируемых ими белков. Самыми из-
вестными и наиболее изученными эпигенетическими модифика-
циями являются метилирование ДНК и деацетилирование гисто-
нов. Третий базовый механизм эпигенетической регуляции реа-
лизуется посредством микроРНК — особого класса коротких 
(19-25 нуклеотидов) некодирующих одноцепочечных молекул 
РНК, которых сегодня известно около 2 тыс. Важно подчеркнуть, 
что эпигенетические модификации, называемые также «эпиму-
тациями», в отличие от истинных генетических мутаций, не за-
трагивают структуры ДНК и являются потенциально обратимы-
ми. Особенно активно изучается роль эпигенетики в инициации 
и прогрессии злокачественных опухолей, что привело к форми-
рованию отдельного самостоятельного научного направления — 
эпигенетики рака [4, 5].
К настоящему времени практически для всех видов злокаче-
ственных новообразований известны характерные эпигенетиче-
ские нарушения, возникающие уже на начальных этапах канце-
рогенеза и имеющие причинное значение [4—6].
Таким образом, злокачественная прогрессия осуществляет-
ся в результате появления опухолевых клонов, благодаря онко-
генным мутациям и(или) эпигенетическим модификациям, за-
фиксированным в стволовых клетках.
В пользу «стволовой» модели канцерогенеза говорят резуль-
таты, полученные во многих известных лабораториях мира. Пря-
мое подтверждение концепции ОСК считается одним из самых 
замечательных успехов фундаментальной онкологии [7—12].
Термин «опухолевая стволовая клетка» подразумевает рако-
вую клетку, которая имеет способность к самовозобновлению, 
дает начало другим онкогенным клеткам, а также подвергается 
дифференциации, давая начало фенотипически неоднородной (и 
неонкогенной) клеточной популяции, которая составляет 
остальную часть опухоли.
Именно стволовая клетка способна обеспечить пролифера-
цию, сохранить жизнеспособность в условиях мощных канцеро-
цидных воздействий, обеспечить рост и развитие в зоне метаста-
тической ниши, обладая системой стабильной внутриклеточной 
защиты [9, 10, 13—15].
Объяснение причин невысокой эффективности современ-
ной стандартной терапии солидных опухолей можно найти, если 
проанализировать описанную более полувека назад математиче-
скую модель канцерогенеза (M. Schwartz, 1961) (рис. 1). Согласно 
этой модели, среднее фактическое время удвоения объема опухо-
ли составляет 90—140 дней. Таким образом, чтобы опухоль до-
стигла размера 1 см
3
и ее масса составила 10
9
клеток (а именно 
такой объем опухоли в большинстве случаев диагностирует врач-
онколог), должно произойти более 30 удвоений. Это означает, 
что основная часть «естественной истории роста» эпителиально-
го злокачественного процесса протекает бессимптомно и в сред-
нем формируется в течение 7—10 лет. При этом уже на клиниче-
ски раннем этапе опухоль уже существует и функционирует как 
полноценный злокачественный процесс, т.е. онколог приступает 
к лечению опухоли, достигшей массы 10
9
—10
13
клеток, когда про-
цесс фактически приобрел хроническое течение и устойчивый 
системный характер! Ведь известно, что сосудистая система опу-
холи, обеспечивающая условия для развития метастатической 
болезни, начинает формироваться уже вокруг микроопухолей 
размером 10
3
клеток.
Метастазирование — это процесс, который формируется и 
проходит через ряд сложных и последовательных этапов [16—18]. 
Учитывая затруднительный характер этого многоступенчатого 
процесса, не удивительно, что некоторые экспериментальные и 
клинические данные свидетельствуют о том, что метастазирова-
ние является, по сути, неэффективным процессом. Лишь неболь-
шая часть этих клеток (т.е. ~2%) может инициировать рост ми-
крометастазов, и еще меньшее количество клеток (~0,02%) спо-
Размер опухоли
0,0001 см
3
1 см
3 
10 см
3
Начало
Смерть
Диагностический интервал
Доклиническая фаза роста
Число клеток 1 10
2 
10
6
10
9
10
13
Начало ангиогенеза

жүктеу/скачать 487,43 Kb.

Достарыңызбен бөлісу: