Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДНК
Большинство клеток способно к репарации ДНК; по-видимому, репарация играет большую роль в низкой чувствительности покоящихся клеток к алкилирующим средствам, в избирательности действия этих средств на различные типы клеток и в развитии устойчивости. Алкилирование одной цепи ДНК обычно устраняется достаточно легко, но сшивка цепей, возникающая, например, при действии хлорэтиламинов, требует более сложных систем репарации. На фоне низких доз этих препаратов клетка может устранить часть сшивок, но при повышении дозы их число резко возрастает, вызывая распад ДНК
Механизм проникновения алкилирующих средств в клетки-мишени изучен недостаточно. Хлорметин, по-видимому, попадает в клетки опухолей мышей путем активного транспорта, как аналог холина. Мелфалан, будучи аналогом фенилаланина, переносится по меньшей мере двумя системами активного транспорта, в норме переносящими лейцин и другие нейтральные аминокислоты. Липофильные препараты (производные нитрозомочевины, кармустин и ломустин) проникают в клетки путем диффузии.
Побочные эффекты алкилирующих препаратов
Большинство препаратов сильно угнетают кроветворение, в меньшей степени страдают слизистые. Хлорметин, мелфалан, хлорамбуцил, циклофосфамид и ифосфамид вызывают раннюю нейтропению: число нейтрофилов снижается до минимума на 6—10-е сутки и восстанавливается на 14—21-е сутки. Циклофосфамид реже других препаратов вызывает тромбоцитопению. Кармустин и ломустин вызывают отсроченную тромбоцитопению и нейтропению, которые достигают максимума через 4—6 нед и затем постепенно проходят.
Алкилирующие средства угнетают клеточный и гуморальный иммунитет, поэтому их применяют при аутоиммунных болезнях. На фоне стандартных доз угнетение иммунитета обратимо.
Кроме системы кроветворения алкилирующие средства поражают быстро делящиеся клетки слизистых, вызывая стоматит и слущивание слизистой кишечника. Особенно важную роль поражение слизистой ЖКТ играет при высокодозной химиотерапии с трансплантацией костного мозга, поскольку это осложнение чревато развитием сепсиса.
Все алкилирующие средства вызывают пневмосклероз, длительное лечение производными нитрозомочевины чревато почечной недостаточностью, ифосфамид в высоких дозах часто поражает ЦНС, вызывая эпилептические припадки, кому и иногда смерть. При метаболизме циклофосфамида и ифосфамида образуется акролеин, вызывающий поражение почек и тяжелый геморрагический цистит. Предотвратить последний помогает месна (2-меркапто-этансульфонат) — она содержит сульфгидрильную группу и связывает акролеин в моче.
