Лекарства, используемые для комбинированной терапии, должны обладать определенными свойствами: • оказывать эффект при использовании в отдельности; • вызывать преимущественно полный ответ (гибель всех клеток опухоли), а не частичный (гибель менее 50% клеток); • биохимические механизмы действия препаратов должны быть разными для воздействия на опухоль, содержащую гетерогенную клеточную популяцию; • препараты не должны обладать сходным побочным действием, т.к. в этом случае необходимо снижать их дозы, что приводит к утрате аддитивного эффекта комбинации.
Лекарства, используемые для комбинированной терапии, должны обладать определенными свойствами: • оказывать эффект при использовании в отдельности; • вызывать преимущественно полный ответ (гибель всех клеток опухоли), а не частичный (гибель менее 50% клеток); • биохимические механизмы действия препаратов должны быть разными для воздействия на опухоль, содержащую гетерогенную клеточную популяцию; • препараты не должны обладать сходным побочным действием, т.к. в этом случае необходимо снижать их дозы, что приводит к утрате аддитивного эффекта комбинации.
По многим показателям различные опухоли являются гетерогенными, включая чувствительность к лекарственным веществам, в результате нестабильности их генетической конституции. Злокачественные клетки способны мутировать, что крайне важно для терапии, поскольку такие мутации могут привести к возникновению резистентности к лекарствам. В большинстве случаев такая резистентность определяется свойствами конкретного типа опухолей.
Клинически резистентность может стать очевидной, когда чувствительные клоны опухоли погибают, а резистентные выживают и становятся доминирующими. Излечимость пропорциональна числу злокачественных клеток, и, в соответствии с гипотезой Голди-Колдмана, существует более высокая вероятность мутации, приводящих к лекарственной резистентности, в более многочисленной клеточной популяции.
На протяжении развития опухоли рост популяции опухолевых клеток происходит нелинейно. Рост популяции опухолевых клеток лучше всего описывает кинетика Гомпертца, характеризующаяся медленным линейным ростом опухоли при ее минимальной и максимальной величине и экспоненциальным ростом на промежуточной стадии.
На протяжении развития опухоли рост популяции опухолевых клеток происходит нелинейно. Рост популяции опухолевых клеток лучше всего описывает кинетика Гомпертца, характеризующаяся медленным линейным ростом опухоли при ее минимальной и максимальной величине и экспоненциальным ростом на промежуточной стадии.
Замедление роста опухоли и гибель злокачественных клеток коррелируют с цитологическими и пространственными факторами. Близость к кровеносным сосудам и доступ к кислороду являются существенными факторами, определяющими жизнеспособность и рост злокачественной клетки, что ведет к важным терапевтическим последствиям в случае применения: • радиационной терапии, где кислород представляет собой важный метаболит; • химиотерапии, когда многие противоопухолевые препараты целенаправленно поражают делящиеся клетки.
Дозолимитирующая токсичность противоопухолевых препаратов в отношении нормальных тканей часто прямо коррелирует со скоростью роста тканей. Нормальные ткани можно разделить на различные типы на основании кинетики пролиферации их клеток:
• быстро пролиферирующие ткани : костный мозг, слизистая оболочка кишечника, репродуктивные органы и волосяные фолликулы; • медленно пролиферирующие ткани : трахея, эпителий бронхов, печень, почки и эндокринные органы; • непролиферирующие ткани (у взрослых): скелетные мышцы, миокард, костная и нервная ткани. Из всех органов костный мозг наиболее чувствителен к нежелательному антипролиферативному действию противоопухолевых препаратов.
