Канцерогенные химические вещества и некоторые лекарства могут вызвать рак. Одним из основных факторов, обусловливающих канцерогенные свойства, служит взаимодействие этих веществ с ДНК.
Риск возникновения опухолей при использовании лекарств может быть высоким, низким или неопределенным. Наиболее часто лекарственно индуцированные опухоли ассоциированы с применением противоопухолевых препаратов:
Алкилирующие агенты особенно влияют на развитие опухолей гемопоэтической системы.
Используемые в низких дозах в течение длительного периода алкилирующие агенты с большой вероятностью могут вызвать лейкоз (обычно через 3-7 лет от начала лечения);
В результате химиотерапии рака яичников частота возникновения острого нелимфоцитарного лейкоза (ОНЛ) возрастает в 27 раз;
При лечении мелфаланом миеломы частота возникновения ОНЛ приблизительно через 4 года возрастает в 214 раз (17% общей частоты), однако через 20 лет после лечения рака молочной железы комбинацией циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила повышения частоты ОНЛ не наблюдали.
- Повышение частоты возникновения ранних лейкозов (например, ОНЛ менее чем через 2 года после лечения) с хромосомной транслокацией в llq23 отмечено у пациентов, получавших препараты, действующие на топоизомеразу II, такие как этопозид и доксорубицин.
Резистентность к химиотерапии. Фармакологические убежища
Если опухоль некурабельна, определенная доля злокачественных клеток резистентна к лечению. Резистентность клеток, которая клинически проявляется во время инициального лечения, носит название резистентности de novo. Если же в результате лечения в опухоли сначала погибают нерезистентные клетки, такую резистентность называют приобретенной.
Резистентность de novo может быть генетически обусловленной (т.е. клетки изначально резистентны) или возникать в результате того, что лекарства не способны действовать на клетки-мишени вследствие существования барьеров, например гематоэнцефалического (т.е. злокачественные клетки находятся в фармакологическом «убежище»).
Генетическая лекарственная резистентность de novo — свойство индивидуальной клетки, передающееся ее потомкам. Одна из детально изученных форм генетической резистентности связана с появлением аномального механизма транспорта лекарств, в результате этого либо снижается поступление противоопухолевых препаратов в клетки, либо повышается выход этих препаратов из клеток через клеточную мембрану. Веществами-транспортерами могут быть главным образом естественные продукты, например растительные алкалоиды (антрациклины, эпиподофиллотоксины, алкалоиды барвинка и паклитаксел). Множественная лекарственная резистентность возникает вследствие точковой мутации или амплификации гена mdr 1. Ген mdr является членом функционально разнообразного суперсемейства , гены которого кодируют трансмембранные транспортные белки и ионные каналы, в том числе гены мембранного белка резистентности и муковисцидоза.
Фармакологические «убежища» — это недоступные для лекарств компартменты, защищенные гематоэнцефалическим и гематотестикулярным барьерами.
Фармакологические «убежища» могут создаваться в солидных опухолях вследствие того, что кровоснабжение и диффузия лекарств (соответственно, их доступ к опухолевым клеткам) ограничены так называемым «палисадом» (расположение клеток опухоли последовательными рядами). Неподходящий местный ацидоз также может обусловить резистентность. Внеклеточный ацидоз внутри опухоли способен вызвать ионизацию препаратов с низкой величиной КА (например, в случае доксорубицина) и уменьшить их проникновение в клетки через мембрану.
Приобретенная лекарственная резистентность никогда не развивается у неопухолевых клеток. Приобретенная резистентность к противоопухолевым лекарствам — неточный термин, поскольку он не позволяет дифференцировать исходно существующую генетическую резистентность, которая становится очевидной лишь после гибели чувствительных клеток, и приобретенную генетическую резистентность, действительно индуцированную собственно химиотерапией или возникающую во время лечения спонтанно. Приобретенная резистентность никогда не развивается в нормальных клетках, а является свойством нестабильного мутабельного генома трансформированных злокачественных клеток. В клинических условиях приобретенная резистентность означает, что терапевтическое соотношение (соотношение между минимальной терапевтической и токсической дозами) не является стабильным.
