Химиотерапия — применение лекарственных веществ для уничтожения или инактивации клеток опухоли
Для понимания механизма действия противоопухолевых препаратов необходимо знание основных процессов клеточной пролиферации. Нормальные клетки находятся на одной из трех стадий: • стадия активного деления (клеточный цикл); • стадия дифференцировки (гибнущие клетки); • стадия покоя.
Различают четыре отдельные фазы клеточного цикла: S, G1, G2 и М.
Во время S-фазы повышается активность таких ферментов репликации, как тимидинкиназа, ДНК-полимераза, дигидрофолатредуктаза, рибонуклеотидредуктаза, РНК-полимераза II и топоизомеразы I и II. Контроль перехода G2-M, когда происходит репарация ДНК или завершается синтез реплицирующейся ДНК, представляет собой критический элемент регуляции нормального клеточного цикла. Иногда G1-фаза может отсутствовать, например у эмбриональных клеток, или же быть столь длительной, что клетки впадают в неактивное, покоящееся состояние (G0).
Клеточный цикл и некоторые важные регуляторные белки
В S-фазе происходит активный синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), она длится примерно 12-18 час; G2-фаза длится 1-8 час, число хромосом удваивается (4п). Продолжительность митоза (М) составляет около 1-2 час. Длительность G1 фазы варьирует, и поздняя G1 фаза ассоциирует с повышением уровня ферментов, синтезирующих ДНК. В комплексной регуляции точки рестрикции на старте S-фазы участвуют циклины и циклин-зависимые киназы (CDK), которые продолжают регулировать CDK на протяжении всего клеточного цикла. cdc2 — белок 2 цикла клеточного деления, важный продукт гена, контролирующего прохождение клеточного цикла; E2F — фактор транскрипции; ras, raf, туе, fos, jun — клеточные гомологи вирусных онкогенов, участвующие в клеточной пролиферации; Rb — белок ретинобластомы.
Цитотоксические вещества блокируют клеточный цикл. Все цитотоксические противоопухолевые лекарства препятствуют прохождению клетками клеточного цикла, приводя к синхронизации и замедлению пролиферации быстро размножающихся клеток. Результатом является снижение чувствительности к лекарствам в S-фазе.
Цитотоксические вещества блокируют клеточный цикл. Все цитотоксические противоопухолевые лекарства препятствуют прохождению клетками клеточного цикла, приводя к синхронизации и замедлению пролиферации быстро размножающихся клеток. Результатом является снижение чувствительности к лекарствам в S-фазе.
Цитотоксичность пропорциональна общей лекарственной экспозиции. Фармакокинетика противоопухолевых лекарств — это сложный процесс. Сначала вещество должно проникнуть в отдельные злокачественные клетки, а затем взаимодействовать со своими молекулярными мишенями. Поскольку это взаимодействие часто обратимо, по крайней мере сначала, цитотоксическая концентрация должна сохраняться все это время.
Кроме того, число индивидуальных взаимодействий между лекарством и молекулами-мишенями, необходимое для киллинга одиночной клетки, может быть очень велико. Подсчитано, что для киллинга одной клетки с ее ДНК должен связаться как минимум 1 млн молекул цисплатина.
Комбинации противоопухолевых препаратов стали применять после того, как было обнаружено, что использование одного препарата не дает значительной ремиссии или не излечивает пациента.
