Фолиевая кислота вначале должна быть восстановлена дигидрофолатредуктазой до ТГФК, после чего может присоединять различные одноуглеродные группы и переносить их на другие молекулы. Метотрексат и другие антагонисты фолиевой кислоты с высоким сродством к дигидрофолатредуктазе нарушают образование ТГФК, вызывая дефицит восстановленных фолатов и накопление токсичных полиглутаматов и гидрофолиевой кислоты. При этом тормозятся реакции переноса одноуглеродных групп, необходимые для синтеза пуринов и дТМФ; в итоге нарушаются синтез нуклеиновых кислот и другие обменные процессы. Токсическому действию метотрексата препятствует фолинат кальция (кальциевая саль 5-формил-ТГФК), который попадает в клетку с помощью переносчика восстановленных фолатов и превращается в другие производные ТГФК.
Как большинство антиметаболитов, метотрексат лишь отчасти избирателен в отношении опухолевых клеток и поражает также быстро пролиферирующие нормальные клетки, в том числе костного мозга и слизистой ЖКТ. Антагонисты фолиевой кислоты действуют в периоде S и наиболее активны в отношении клеток, находящихся в логарифмической фазе роста.
Побочные эффекты
Основные побочные эффекты метотрексата и других антагонистов фолиевой кислоты связаны с поражением быстро пролиферирующих клеток костного мозга и слизистых. Стоматит и угнетение кроветворения (в частности, тромбоцитопения) достигают максимума на 5—10-е сутки после введения препарата. В тяжелых случаях возможны спонтанные кровотечения и угрожающие жизни инфекции, поэтому иногда таким больным проводят профилактическое переливание тромбоцитарной массы, а при лихорадке назначают антибиотики широкого спектра действия. Если выведение метотрексата не нарушено, побочные эффекты обычно проходят в течение 2 нед, но при почечной недостаточности выведение препарата нарушается и развивается стойкое угнетение кроветворения. В связи с этим дозу метотрексата при ХПН снижают пропорционально уменьшению СКФ.
Метотрексат может вызвать пневмонит: в легких возникают очаговые инфильтраты, быстро исчезающие при отмене препарата; повторное лечение иногда проходит без этого осложнения. Предположение, что пневмонит имеет аллергическую природу, пока не доказано.
Важнейший побочный эффект в случае длительного назначения метотрексата (при псориазе и ревматоидном артрите) — фиброз и цирроз печени. У больных псориазом, получавших метотрексат внутрь в течение 6 мес и более, риск портального фиброза был выше, чем на фоне другого лечения. Это осложнение требует отмены препарата. Высокие дозы метотрексата могут вызвать преходящее повышение активности печеночных ферментов, но риск стойких изменений невелик.
Кроме того, метотрексат вызывает алопецию, дерматит, поражение почек, нарушение овуляции и сперматогенеза, а также обладает тератогенным действием.
