Совет молодых ученых инновационное развитие и востребованность науки в современном казахстане

 
100 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
Образование 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидинов (7-12) доказано 
отсутствием в ИК-спектрах полос поглощения валентных колебаний аминогрупп N-H в 
области 3300 -3100 см
-1
  по  сравнению  с  исходными 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-
тионами и появлением колебаний карбонила С=О в циклической тиазольной системе в 
области 1740-1730 см
-1
.  В  спектрах  ЯМР 
1
Н  соединений (7-12) отсутствуют  сигналы 
сложноэфирной  метоксигруппы  и N(3)-H протонов,  проявляющихся  в  исходных 
соединениях  и  продуктах  их N(1)-моноалкилирования  в  виде  дублетов  в  области 9,2 
м.д. Метиленовые протоны СН
2
 тиазолового кольца оказываются неэквивалентными и 
проявляются дублет дублетами с высокой КССВ J = 17,7 Гц.  
С  целью  возможного  установления  пространственного  строения  бициклических 
тиазолопиримидинов,  было  осуществлено  рентгеноструктурное  исследование 
соединения (8) [7]. Пространственное строение молекулы (8) представлено на рис. 1. 
 
Рисунок 1 – Пространственное строение молекулы (8) 
 
Поскольку  многие 3,4-дигидропиримидин-2-тионы  обладают  анальгетической, 
антибактериальной, антигипертензивной активностью [1-3], с целью получения новых 
биологически  активных  производных,  были  проведены  попытки  введения  в  их 
структуру 
другие 
фармакофорные 
фрагменты, 
путем 
их 
алкилирования 
синтезированным  по  методике [8] 
-хлорацетил--фенилгидразидом  бензиловой 
кислоты, являющийся удобным синтоном для синтеза разнообразных аминоацетильных 
производных  фенилгидразида  бензиловой  кислоты  с  высокой  противосудорожной  и 
анальгетической активностью [9], а также некоторыми дигалоген-, нитрозамещенными 
анилидами бромуксусной кислоты [10].  
Алкилирование проводили по аналогичной методике при кипячении эквимольных 
количеств  реагентов  в  толуоле  в присутствии  триэтиламина [11]. Однако  неожиданно 
вместо  продуктов  алкилирования  были  выделены  продукты  их  внутримолекулярной 
циклизации  в  соответствующие 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидины  по  уже 
известной вышеописанной схеме реакции:   
(7-12)
R
1
HN
N
Me
S
O
R
2
H
R
1
HN
N
Me
O
R
2
S
CH
2
O
Y
R
1
N
N
Me
S
O
R
2
O
CH
2
O
Hal
Y
Ph
OH O
HN N
Ph
Ph
Y
Hal
H
N
Hal
NO
2
+
- YH
=
Hal = Cl; Br
;
Et
3
N

R
1
 = 4-MeOC
6
H
4
; 2,4-(MeO)
2
C
6
H
3
- ; R
2
 = OEt, Me;
 

 
101 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
Образование  тиазолопиримидинов (7-12) в  данном  случае  происходит  путем 
нуклеофильной  атаки  неподеленной  парой  электронов  атома  азота  карбонильного 
атома углерода промежуточно образующегося продукта алкилирования с замыканием в 
тиазольное  кольцо  и  отщеплением  объемных  остатков  фенилгидразида  бензиловой 
кислоты и 2,6-дигалоген-4-нитроанилина. Соединения (7-12) по данным ИК, ЯМР 
1
Н и 
масс-спектров оказались идентичными соединениям, полученным при циклизации под 
действием метилового эфира хлоруксусной кислоты, описанным ранее. 
Оказалось,  что  соединения (7-12) образуются  и  при  ацилировании 3,4-
дигидропиримидин-2-тионов  бромангидридом  бромуксусной  кислоты  в  безводном 
ДМФА  в  присутствии  двойного  избытка  поташа,  хотя  предполагалось,  что 
первоначальная  нуклеофильная  атака  электроннодефицитного  карбонильного  атома 
углерода  приведет  к  промежуточному  продукту S-ацилирования,  а  затем  произойдет 
замыкание  тиазольного  цикла  при N-алкилировании  оставшейся  группой  СН
2
Br  с 
образованием изомерных тиазоло[3,2-a]пиримидин-2-онов.  
R
1
HN
N
Me
O
R
2
HS
CH
2
O
Br
Br
ДМФА, K
2
CO
3

+
(7-12)
R
1
N
N
Me
S
O
R
2
O

R
1
 = 4-MeOC
6
H
4
; 2,4-(MeO)
2
C
6
H
3
- ; R
2
 = OEt, Me
R
1
HN
N
Me
O
R
2
HS
R
1
N
N
Me
S
O
R
2
O
CH
2
O
Br
Br
ДМФА, K
2
CO
3

+

 
Но и в этом случае нами было установлено [12], что процесс идет по приведенной 
выше,  видимо  общей,  схеме  реакции,  что  согласуется  с  общими  принципами  теории 
жестких и мягких кислот и оснований. 
С  целью  проверки  СН
2
 – кислотных  свойств  тиазольного  фрагмента  в  молекуле 
тиазолопиримидина,  были  проведены  реакции  конденсации  с  некоторыми 
ароматическими альдегидами. Установлено, что синтезированные тиазолопиримидины 
образуют с выходом 65-70% соответствующие бензилиденовые производные только в 
присутствии кислотного катализатора (нескольких капель уксусной кислоты).  
N
N
S
C
O
OEt
R
1
CH
3
C
C
O
H
H
3
CO
R
2
(7)
R
1
N
N
Me
S
O
OEt
O
C
OCH
3
R
2
H
O
R
1
 = 4-MeOC
6
H
4
 (7, 13, 14); R
2
 = OCH
3
 (14)
+
C
2
H
5
OH, H
+
(13, 14)
 
Строение  образующихся  бензилиденовых  производных 3,5-дигидро-2H-тиа-
золо[3,2-a]пиримидинов (13,14) однозначно  доказано  ЯМР 
1
Н-спектроскопией,  в 
котором помимо протонов исходного 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидина, кроме 
исчезающих  сигналов  в  виде  дублет  дублетов,  характерных  для  протонов S-CH
2
- 
фрагмента  тиазолового  кольца  исходных  тиазоло[3,2-a]пиримидинов,  проявляются 
дополнительные  протоны 4-метоксифенильного  остатка  и  синглет  протона 
бензилиденовой группировки при 7,74 м.д.  
С  целью  попытки  получения  на  основе 4-арилзамещенных 3,4-дигидро-
пиримидин-2-тионов 
бициклических 
тиазиновых 
производных, 
проведено 
ацилирование 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-2-тионов  (1, 3, 5)  хлорангид-
ридом 3-бромпропионовой кислоты по схеме:  

 
102 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
R
1
HN
N
Me
O
HS
R
1
(CH
2
)
2
O
Cl
Br
R
1
N
Me
O
N
S
O
R
1
R
1
N
N
Me
O
HS
CH
2
O
CH
2
Br
R
1
R
1
 = 4-MeOC
6
H
4
, R
2
 = OEt (1, 15); R
1
 = 4-FС
6
Н
4
- , R
2
 = OEt (3, 16) R
1
 = 4-MeOC
6
H
4
, R
2
 = Me (5, 17)
DMF, K
2
CO
3
+
(1, 3, 5)
120 
0
C

- HBr
25 
0
C
(15-17)
 
Реакцию  ацилирования  проводили  в  растворе  безводного  ДМФА  в  присутствии 
двойного избытка поташа при нагревании реакционной смеси от 25 до 120 
0
С в течении 
6-10  часов [13]. При  этом,  как  и  предполагалось,  были  выделены  продукты 
гетероциклизации (15-17) в  виде  слегка  желтоватых  кристаллических  веществ. 
Наиболее приемлемые выходы продуктов (15-17) были достигнуты при использовании 
полуторакратного  избытка 3-бромпропионилхлорида.  Проведение  реакции  при  более 
низкой температуре (60-70 
0
С) и эквимольном соотношении хлорангидрида приводит к 
выделению не промежуточных продуктов ацилирования, а, в основном, исходных 3,4-
дигидропиримидин-2-тионов (1,3,5). 
Образование  пиримидо[2,1-b][1,3]тиазинов (15-17) в  данном  случае  происходит, 
как и ранее было описано в работе [12], согласно общих принципов теории жестких и 
мягких  кислот  и  оснований,  путем  нуклеофильной  атаки  неподеленной  парой 
электронов  атома  азота N-(3) карбонильного  атома  углерода  и  последующим 
внутримолекулярным  алкилированием  тиольного  фрагмента  с  замыканием  в 
тиазиновое  кольцо.  Образование  пиримидо[2,1-b][1,3]тиазинов (15-17) доказано 
отсутствием  в  ИК-спектрах  полос  поглощения  аминогруппы,  а  также  отсутствием  в 
спектрах ЯМР 
1
Н сигналов протонов N(3)-H, проявляющихся в исходных соединениях 
(1,3,5) - в виде дублетов в области 9,2 м.д. Метиленовые протоны -СН
2
СН
2
 тиазинового 
кольца выписываются сложным мультиплетом с центром в области 3,04 м.д. С целью 
установления 
пространственного 
строения 
синтезированных 
бициклических 
пиримидо[2,1-b][1,3]тиазинов  и  их  возможного  отличия  от  синтезированных  нами 
ранее [7] близких  по  структуре  бициклических 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пирими-
динов,  нами  осуществлено  рентгеноструктурное  исследование  соединения (17) 
(рисунок 2). 
 
Рисунок 2 –  Пространственное строение молекулы 7-ацетил-6-(4-метоксифенил)-8-
метил-2,3-дигидропиримидо[2,1-b][1,3]тиазин-4-(6H)-она (17) 
 
Некоторые из синтезированных соединений прошли биологические испытания на 
антибактериальную  и  противогрибковую  активности  в  АО  «МНПХ  «Фитохимия» 
(г.Караганда).  Изучение  антибактериальной  и  противогрибковой  активности 
выбранных  образцов (8, 13, 16, 17) проводились  по  отношению  к  штаммам 

 
103 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
грамположительных 
бактерий 
Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, к 
грамотрицательным штаммам Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и к дрожжевому 
грибку  Candida albicans методом  диффузии  в  агар  (лунок).  Препараты  сравнения – 
гентамицин  (и  бензилпенициллина  натриевая  соль)  для  бактерий  и  нистатин  для 
дрожжевого  грибка  С. albicans.  Антимикробная  активность  каждого  образца 
оценивалась  по  диаметру  зон  задержки  роста  тест-штаммов  (мм).  Диаметр  зон 
задержки  роста  меньше 10 мм  и  сплошной  рост  в  чашке  оценивали  как  отсутствие 
антибактериальной  активности, 10-15 мм – слабая  активность, 15-20 мм – умеренно-
выраженная активность, свыше 20 мм – выраженная.  
В  результате  проведенного  биоскрининга  на  антимикробную  активность 
установлено,  что  почти  все  исследованные  соединения  в  условиях  in vitro  проявляют 
умеренно-выраженную  и  выраженную  антибактериальную  и  противогрибковую 
активность.  Активность  соединений  оценивается  ниже  препарата  сравнения – 
гентамицина  (и  нистатина  для  грибов),  но  выше  широко  известного  антибиотика – 
бензилпенициллина  натриевой  соли,  различаясь  в  широте  действия  относительно 
некоторых грамположительных и грамотрицательных штаммов. При этом установлено, 
что  наличие  в  соединениях  атома  фтора  приводит  к  более  высоким  значениям 
активности,  бициклические  пиримидотиазиновые  циклы (16,17) обладают  более 
выраженной  антибактериальной  активностью,  чем  аналогичные  тиазолопиримидины 
(8). 
 
Литература 
1.  Wipf P., Cunningham V. A solid phase protocol of the Biginelli dihydropyrimidine 
synthesis suitable for combinatorial chemistry //Tetrahedron Lett.– 1995.– №36.–Р. 7819. 
2.  Grover G.J., Dzwonczyk S., McMulltn D.M., Normadinam C.S., Moreland S.J. 
Pharmacologic Profile of the Dihydropyrimidine Calcium Channel Blockers SQ 32,547 
and SQ 32,946 // Journal Cardiovasc. Pharmacol. – 1995. – № 26. – Р. 289. 
3.  Kappe  С.O. 100 Years of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis // Tetrahedron. – 
1993. – Vol. 49, № 32. – Р.6937-6963. 
4.  Колосов  М.А.,  Орлов  В.Д.   Получение  и  спектральные  свойства N(3)-
ацилпроизводных 6-метил-4-фенил-5-этоксикарбонил-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-
2-она // Вестн. Харьков. нац. унив. Химия. – 2005, –Вып.13(36), № 669. – С. 39-42. 
5.  . Колосов  М.А.,  Орлов  В.Д., Васильева  Ю.М.  Алкилирование  производных 5-
ацетил-4-фенил-3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тиона // Вестн.  Харьков.  нац.  унив. 
Химия. – 2006. –Вып.14(37), №731.  – С.69-73. 
6.  . Колосов М.А., Орлов В.Д. 3-N-Ацилирование 5-карбэтокси-6-метил-4-фенил-3,4-
дигидропиримидин-2-она  в  системе  карбоновая  кислота–SOCl
2 
//  Химия 
гетероцикл.  соединений. – 2005. – № 2. – С. 292-293. 
7.  Кулаков И.В., Нуркенов О.А., Турдыбеков Д.М. и др. Синтез тиазолопиримидинов 
на  основе 4-арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов  и  кристалли-
ческая  структура  этилового  эфира 5-(2,4-диметоксифенил)-7-метил-3-оксо-3,5-
дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]пиримидин-6-карбоновой  кислоты // Химия  гетероцикл. 
соединений. – 2009. –№ 7. – С. 1075-1079. 
8.  Бердинский  И.С.,  Петюнин  П.А.  Замещенные  гидразиды  оксикарбоновых  кислот. 
Синтез  арилгидразидов  диарилгликолевых  кислот // Журн.  общ.  химии – 1956. – 
Т.26. – С. 2592-2595. 
9.  Колла  В.Э.,  Бердинский  И.С.  Фармакология  и  химия  производных  гидразина. – 
Йошкар-Ола, 1976. – 263 c. 
10. Кулаков  И.В.,  Жамбеков  З.М.,  Фазылов  С.Д.,  Нуркенов  О.А.  Синтез 2-(4-
хлорбензиламино)-1-(4-нитрофенил)этанола  и  его  химические  превращения // 
Журн. общ. химии. –2008. –Т.78, Вып.12. –С. 2028-2032. 

 
104 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
11. Кулаков  И.В.  Некоторые  исследования  внутримолекулярной  циклизации 4-
арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов  в  бициклические  тиазоло-
[3,2-a]пиримидины // Химия гетероцикл. соединений. –2009. –№8. –С. 1274-1276. 
12. Кулаков  И.В.  Некоторые  исследования  внутримолекулярной  циклизации 4-
арилзамещенных 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов  в  бициклические  тиазоло-
[3,2-a]пиримидины // Химия гетероцикл. соединений. –2009. –№8. –С. 1274-1276.  
13. Кулаков  И.В.,  Турдыбеков  Д.М.   Синтез  бициклических  пиримидо[2,1-b]-
[1,3]тиазинов на основе 3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов // Химия гетероцикл. 
соединений. –2010. –№ 3. –С. 435-439. 
 
 
 
 
СИНТЕЗ ТИОСЕМИКАРБАЗИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ НА ОСНОВЕ  
ГИДРАЗИДОВ N-АНАБАЗИНИЛ- И N-МОРФОЛИНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТ 
 
О.А. Нуркенов, Ж.Б. Сатпаева, И.В. Кулаков 
 
Институт органического синтеза и углехимии  
 
Перспективными  модельными  соединениями  в  поиске  новых  биологически 
активных веществ являются производные гидразина [1]. Гидразин и его производные, 
легко  доступные  физиологически  активные  вещества  широкого  спектра  действия, 
обладающие 
противомикробной, 
противотуберкулезной, 
противовирусной, 
противоопухолевой  и  другими  видами  активности  при  сравнительно  низкой 
токсичности [2]. Известные  к  настоящему  времени  сведения  о  методах  синтеза 
соединений  на  основе  гидразидов  свидетельствует  о  возможности  получения  на  их 
основе биологически активных и практически полезных веществ. 
Одним из методов синтеза гидразидов является взаимодействие сложных эфиров с 
гидразингидратом [3]. Синтез  гидразидов N-аминоуксусной  кислоты  на  основе 
алкалоида анабазина и морфолина проводили в две стадии. Вначале был осуществлен 
синтез  этилового  эфира N-анабазинил- (1) и N-морфолинилуксусной  кислоты (2), а 
затем  взаимодействием  их  с  гидразингидратом  в  этаноле  получены  гидразиды N-
анабазинил- (3) и N-морфолинилуксусной  кислоты (4) с  выходами 57 % и 85 % 
соответственно.  
CH
2
COOC
2
H
5
N
N
CH
2
C
N
N
-C
2
H
5
OH
1
3
NH
2
NH
2
 H
2
O
NHNH
2
O
CH
2
COOC
2
H
5
N
O
2
CH
2
C
N
O
4
NHNH
2
O
 
В  ИК-спектрах  гидразидов (3, 4) присутствуют  полосы  поглощения  валентных 
колебаний  NH
2
 группы в области 3310-3260 см
-1
, NH группы в области 3180-3162 см
-1
, 
карбонильной С=О группы в области  1685-1680 см
-1
. 
Известно [4], что присутствие атома серы в молекулах органических соединений 
обуславливает  их  высокую  физиологическую  активность,  зачастую  приводя  к 
снижению токсичности. Присоединение гидразидов к изотиоцианатам является одним 

 
105 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
из удобных методов синтеза тиосемикарбазидов. Тиосемикарбазиды являются важным 
классом  серосодержащих  органических  соединений,  которые  находят  широкое 
применение,  как  в  органическом  синтезе,  так  и  на  практике – в  промышленности, 
сельском  хозяйстве,  медицине.  Производные  тиосемикарбазидов  обладают  широким 
диапазоном  биологического  действия:  противосудорожным,  глипогликемическим, 
противовоспалительным и антибактериальным [5].   
В  продолжение  наших  исследований  по  синтезу  и  изучению  биологической 
активности  тиоамидов  в  этом  ряду  соединений,  представлялось  интересным 
осуществление  синтеза  новых  тиосемикарбазидных  производных (5, 6) на  основе 
гидразидов N-анабазинил- и N-морфолинилуксусных кислот.   
Особый интерес среди изотиоцианатов в качестве исходного объекта представляет 
аллилизотиоцианат,  являющийся  высокоактивным  бифункциональным  синтоном  с 
уникальными  синтетическими  возможностями.  С  целью  расширения  арсенала 
биологически 
активных 
веществ 
осуществлена 
реакция 
конденсация 
аллилизотиоцианата  с  гидразидами N-анабазинил-  и N-морфолилуксусных  кислот  в 
спиртовой среде при эквимольных соотношениях реагентов. Выходы соответствующих 
аллилтиосемикарбазидов (5, 6) составляют 55 и 74%.   
 
N
N
N
O
3, 4
NHNH
2
O
где:
N
=
(3, 5) ;
(4, 6)
N CH
2
C
N
+
NHNHCNHCH
2
CH=CH
2
S
H
2
CC
O
CH
2
=CH-CH
2
-N=C=S
5, 6
 
Синтезированные  тиосемикарбазидные  производные (5, 6) представляют  собой 
мелкокристаллические  вещества  желтоватого  цвета,  растворимые  в  полярных 
органических  растворителях.  Физико-химические  константы  соединений (5, 6) 
представлены в таблице 1. 
В  ИК-спектрах    синтезированных  соединений (5, 6) проявляется  полоса 
поглощения  в  области 1330-1310 см
-1
,  характерная  для - NH-CS группы 
тиосемикарбазидного  фрагмента,  полосы  поглощения  амидной  группы C(O)NH 
появляются  в  области 1690-1675 см
-1 
  и – NH-группы  в  области 3390-3360  см
-1
.  В 
спектре ЯМР 
1
Н (5) сигналы протонов пиридинового кольца анабазина прописываются 
в области слабых полей: дублеты протонов Н
1
 (J
H1H2 
= 4,73 Гц) и Н
3
 (J
H2H3 
= 7,78 Гц) при 
8,45 м.д. и 7,84 м.д., синглет  протона Н
4
 при 8,56 м.д. и дублет дублетов Н
2
 при 7,34 
м.д.  Сигналы  шести  метиленовых  протонов  Н
6
,  Н
7
,  Н
8
  проявляются  в  виде  сложного 
мультиплета  в  области 1.32-1.75 м.д.  Метиленовые  протоны  Н
9
  и  протон  метинной 
группы Н
5
 пиперидинового кольца проявляются при 2,60 м.д. (мультиплет) и 3,02 м.д. 
(триплет) соответственно. Амидные и тиоамидные N-Н протоны также выписываются в 
области слабых полей в виде трех синглетов в области 9,65 м.д. (Н
1
), 9,24 м.д. (Н
2
) и 
7,79  м.д. (Н
3
).  Метиновый  протон  Н
5
  винильного  фрагмента  проявляется  в  виде 
сложного  мультиплета  в  области 5,79 м.д.  Метиленовые  протоны  Н
6 
и
 
Н
7
  того  же 
винильного фрагмента проявляются двумя дублетами в области 5,06 м.д. и 5,14 м.д. c 
константами  спин-спинового  взаимодействия  J
HаHб
 = 9,96 Гц  и  J
H16H15 
= 17,15 Гц. 
Метиленовые  протоны NCH
2
-фрагмента  проявляются  в  области 4,07 м.д.  в  виде 
уширенного триплета. Соотношение интегральных интенсивностей отвечает структуре 
(5) (рисунок 1).  

 
106 

жүктеу/скачать 5,59 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: