Утверждены

16 
отношении качества продукта, который будет производиться в 
промышленном масштабе. 
Допускается предоставлять иные обосновывающие данные. 
Система упаковки (укупорки) 
2.11. Исследования стабильности должны проводиться на АФС, 
упакованной с использованием такой же или имитирующей такую же 
систему упаковки (укупорки), которая будет использоваться при 
хранении и реализации. 
Спецификация 
2.12. Исследования стабильности должны включать в себя 
изучение таких свойств фармацевтической субстанции, которые 
подвержены изменениям в ходе хранения и, вероятнее всего, будут 
влиять на качество, безопасность и (или) эффективность. Изучение 
должно охватывать, если применимо, физические, химические, 
биологические и микробиологические показатели. Необходимо 
использовать 
валидированные 
аналитические 
методики, 
свидетельствующие о стабильности. Необходимость и объем 
исследований, подлежащих повторению, зависит от результатов 
валидационных исследований. 
2.13. Методики исследований должны позволять достоверно 
определять содержание АФС и продуктов ее деградации в смеси друг с 
другом. 
2.14. Спецификации должны регламентировать методики 
исследований, допустимые пределы содержания примесей и продуктов 
деградации АФС.

17 
Эти нормы, а также качественные и количественные физические, 
химические, биологические и микробиологические характеристики 
АФС и их допустимые отклонения, вносимые в спецификацию, следует 
определять на основании профиля деградации АФС. 
Частота исследований 
2.15. Частота исследований в ходе долгосрочных исследований 
должна быть достаточной для установления профиля стабильности 
фармацевтической 
субстанции. 
Частота 
исследований 
фармацевтических субстанций, предлагаемый период повторных 
исследований которых составляет, по меньшей мере, 12 месяцев, в 
долгосрочных условиях хранения должна, как правило, составлять 
каждые три месяца в течение первого года, каждые шесть месяцев в 
течение второго года, а затем ежегодно в течение всего предлагаемого 
периода повторного исследования. 
2.16. В условиях 6-месячного ускоренного хранения следует 
использовать не менее трех временных точек, включая начальную и 
конечную (например, 0, 3 и 6 месяцы). Если, исходя из опыта 
разработки, ожидается, что результаты ускоренных исследований, по 
всей вероятности, будут граничить с критериями значимых изменений, 
то путем добавления проб в конечной временной точке либо путем 
включения четвертой временной точки в протокол исследования 
необходимо провести более усиленные исследования.
2.17. Если вследствие значительного изменения по результатам 
ускоренного хранения необходимо провести исследования в 
промежуточных условиях хранения, рекомендуется провести 12-

18 
месячное исследование, по меньшей мере, в четырех временных точках, 
включая начальную и конечную (например, 0, 6, 9 и 12 месяцы). 
Условия исследований 
2.18. 
АФС 
необходимо 
исследовать 
в 
условиях 
(с 
соответствующими 
допустимыми 
отклонениями), 
позволяющих 
изучить ее термическую стабильность и, если необходимо, 
чувствительность к действию влаги. Условия и продолжительность 
исследований должны быть выбраны таким образом, чтобы 
соответствовать периоду и условиям при хранении, поставке и 
последующем применении. 
2.19. Используемые приборы должны контролировать условия 
хранения в рамках диапазона, описанного в настоящих Требованиях. 
Условия хранения должны отслеживаться и регистрироваться. 
Кратковременные изменения условий из-за открывания двери прибора 
для хранения принимаются как неизбежные. В случае отклонения от 
условий хранения ввиду неисправности прибора, последствия должны 
быть установлены и занесены в отчет, если полагают, что это повлияло 
на результаты исследования стабильности. Последствия отклонений, 
которые превышают допустимые в течение более чем 24 часов, должны 
быть проанализированы. 
2.20. На момент подачи документов на регистрацию долгосрочные 
исследования должны быть проведены в течение как минимум 12 
месяцев с использованием количества серий, указанных в п. 2.9 и 
продолжаться в течение всего предполагаемого периода до проведения 
повторных исследований или срока годности (срока хранения). 
Дополнительные данные, собранные в течение периода регистрации, 

19 
должны быть представлены уполномоченному органу государства-
члена. Данные, полученные при ускоренных и, если необходимо, при 
промежуточных исследованиях, могут быть использованы для оценки 
кратковременных отклонений от указанных в маркировке условий 
хранения (это может произойти при транспортировке). 
2.21. Условия исследований АФС при долгосрочных, ускоренных 
и, если необходимо, промежуточных исследованиях, приведены в 
таблицах 2.1-2.3. Условия, описанные в п. 2.22. «Общие правила», 
применяют, если к АФС не применяются условия, описанные ниже в пп. 
2.24., 2.29. Могут применяться и иные условия хранения, если это 
обосновано. 
2.22. Общие правила 
Таблица 2.1 – Условия исследований «Общие правила»
Исследование 
Условия исследований 
(температура и относительная 
влажность) 
Минимальная продолжительность 
исследования стабильности на 
момент подачи заявления о 
регистрации, месяцы 
Долгосрочное
1)
(25 ± 2) °С и (60 ± 5) % или 
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) %
3)
или 
(30 ± 2) °С и (75 ± 5) %
3) 
12 
Промежуточное
2)
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) % 
6 
Ускоренное 
(40 ± 2) °С и (75 ± 5) % 
6 
1) 
Условия, при которых будут проводиться долгосрочные исследования, определяются 
климатическими условиями, при которых намереваются хранить АФС, и выбираются 
заявителем в соответствии с приложением А. Исследования в неблагоприятных условиях 
могут быть альтернативными условиям исследований при температуре (25 ± 2) °С и 
относительной влажности (60 ± 5) % или температуре (30 ± 2) °С и относительной 
влажности (65 ± 5) %. 
2) 
Если долгосрочные исследования проводятся при температуре (30 ± 2) °С и 
относительной влажности (65 ± 5) % или при температуре (30 ± 2) °С и относительной 
влажности (75 ± 5) %, то промежуточные исследования в этом случае не проводятся. 
3) 
Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатической зоны III-
IV. 
2.23. Если в условиях ускоренных исследований в любой момент 
времени в течение шести месяцев наблюдается «значительное 
изменение», то должны проводиться дополнительно промежуточные 

20 
исследования в рекомендованных условиях хранения. Результаты 
должны оцениваться по отношению к критерию «значительное 
изменение» (это применимо в том случае, если долгосрочные 
исследования проводятся при температуре (25 ± 2) °С и относительной 
влажности (60 ± 5) %), и включать все исследования долгосрочных 
исследований, если не обосновано иное. В документах для регистрации 
должны 
содержаться 
данные 
промежуточных 
исследований, 
полученные минимум в течение шести месяцев (при общей 
продолжительности исследований 12 месяцев). 
2.24. АФС, подлежащие хранению в холодильнике. 
Таблица 2.2 – Условия исследований АФС, подлежащих 
хранению в холодильнике 
Исследование 
Условия исследований 
(температура и относительная 
влажность) 
Минимальная 
продолжительность 
исследования стабильности 
на момент подачи 
документов на регистрацию, 
месяцы 
Долгосрочное 
(5 ±3 ) °С 
12
Ускоренное
1) 
(25 ± 2) °С и (60 ± 5) % или 
(30 ± 2) °С и (65 ± 5) %
2)
или 
(30 ± 2) °С и (75 ± 5) %
2)
ОВ 
6
1) 
Выбор условий хранения для ускоренных исследований основан на оценке рисков. 
Исследования при неблагоприятных условиях могут быть альтернативой исследованию 
при температуре (25 ± 2) °С и относительной влажности (60 ± 5) % или температуре (30 
± 2) °С и относительной влажности (65 ± 5) %. 
2)
Выполняется при обращении лекарственных средств в странах климатической зоны 
III-IV. 
2.25. Если ниже четко не указано иное, данные, полученные при 
хранении в условиях охлаждения, необходимо оценивать в соответствии 
с разделом «Оценка» настоящего раздела. 
2.26. Если в условиях ускоренных исследований в промежуток 
времени между третьим и шестым месяцами исследований наблюдается 
«значительное изменение», предлагаемый период до проведения 

21 
повторных исследований или срок годности (срок хранения) должен 
основываться на данных, полученных в реальном времени в условиях 
долгосрочных исследований.
 
2.27. Если «значительное изменение» наблюдается в течение 
первых трех месяцев ускоренных исследований, то необходимо 
рассмотреть воздействие кратковременных отклонений от условий 
хранения, указанных в маркировке, например, при транспортировке. 
Если необходимо, рассмотрение данного вопроса должно быть 
подкреплено дальнейшими исследованиями одной серии АФС 
продолжительностью менее трех месяцев, но с проведением 
исследований чаще, чем обычно.
2.28. Если «значительное изменение» произошло в первые три 
месяца ускоренных исследований, эти исследования прекращают.
2.29. АФС, подлежащие хранению в морозильной камере. 
В редких случаях некоторые АФС необходимо хранить в 
морозильной камере. Установление периода до проведения повторных 
исследований или срока годности (срока хранения) таких АФС 
основано на данных, полученных при долгосрочных исследованиях 
стабильности, как описано в таблице 2.3. В данном случае ускоренные 
исследования 
не 
проводятся, 
и 
для 
оценки 
последствий 
кратковременных отклонений от условий хранения, указанных в 
маркировке (например, при транспортировке), анализируют одну серию 
в условиях повышенной температуры (например, при температуре (5 ± 
3) °С или (25 ± 2) °С, или (30 ± 2) °С в течение подходящего периода 
времени. 

22 
Таблица 2.3 – Условия исследований АФС, подлежащих 
хранению в морозильной камере 
Исследование 
Условия 
исследований 
(температура) 
Минимальная продолжительность 
исследования стабильности на момент подачи 
документов на регистрацию, месяцы 
Долгосрочное 
(-20 ± 5) °С 
12 
2.30. Программу исследований стабильности АФС, которую 
необходимо хранить при температуре ниже минус 20 °С, составляют в 
индивидуальном порядке. 
Обязательство по стабильности 
2.31. Если в регистрационном досье представлены данные о 
долгосрочной стабильности трех промышленных серий в течение всего 
предполагаемого периода до проведения повторных исследований, 
обязательство по продолжению исследования стабильности не 
требуется.
2.32. Если имеющиеся данные о долгосрочной стабильности 
первичных серий не охватывают весь предлагаемый период повторных 
исследований, одобренный по результатам регистрации, с целью 
однозначного определения такого периода необходимо принять 
обязательство о продолжении исследований стабильности после 
получения регистрационного удостоверения. 
Должно быть взято одно из следующих обязательств: 
i)
если в досье содержатся данные о стабильности, по меньшей 
мере, трех промышленных серий, следует принять обязательство о 
продолжении исследований в течение всего предлагаемого периода 
повторных исследований; 

23 
ii)
если в досье содержатся данные о стабильности менее трех 
промышленных серий, в целях доведения общего числа серий до, по 
меньшей мере, трех следует принять обязательства о продолжении 
исследований в течение всего предлагаемого периода повторных 
исследований и включении дополнительных промышленных серий в 
исследования долгосрочной стабильности в течение предлагаемого 
периода повторных исследований; 
iii)
если данные о стабильности промышленных серий в досье 
отсутствуют, следует принять обязательство о включении первых трех 
промышленных серий в исследования долгосрочной стабильности в 
течение предлагаемого периода повторных исследований. 
Протокол долгосрочного исследования стабильности при взятии 
обязательств по продолжению изучения стабильности должен быть 
таким же, как и для первичных серий, если научно не обоснован другой 
подход. 
Оценка данных 
2.33. Целью исследования стабильности является определение 
периода повторных исследований, применимого для всех последующих 
серий фармацевтической субстанции, производимых в схожих 
условиях, на основании изучения, по меньшей мере, трех серий 
фармацевтической субстанции и оценки данных о стабильности 
(включая, при необходимости, результаты физических, химических, 
биологических и микробиологических исследований). Степень 
вариабельности отдельных серий должна обеспечивать уверенность в 
том, что будущие промышленные серии будут соответствовать 

24 
спецификации в течение периода до проведения повторных 
исследований. 
2.34. Данные могут указывать на столь незначительную 
деградацию и столь небольшую вариабельность, что при их 
рассмотрении очевидно, что предложенный период повторных 
исследований будет одобрен. При таких обстоятельствах, как правило, 
не нужно проводить статистическую обработку данных, достаточно 
представить обоснование ее отсутствия. 
2.35. Подход к анализу данных количественного признака, 
который, предположительно, изменяется во времени, заключается в 
определении момента времени, при котором 95 %-ный односторонний 
доверительный предел для усредненной кривой пересекает критерий 
приемлемости.
2.36. Если анализ показывает, что вариабельность от серии к серии 
невелика, полезно объединить данные для одной общей оценки (с 
целью получения одного значения). Это может быть сделано путем 
соответствующей статистической обработки наклонов линий регрессий 
и точек их пересечения с нулевой отметкой для отдельных серий 
(например, значения 
р
для уровня значимости отбраковки, 
превышающего 0,25). Если объединение данных нескольких серий 
неприемлемо, то полный период повторных исследований определяется 
на основании минимального времени, в течение которого серия 
удовлетворяет критериям приемлемости. 
2.37. Необходимость преобразования данных в целях проведения 
линейного 
регрессионного 
анализа 
зависит 
от 
характера 
закономерности деградации. Обычно такую закономерность описывают 
на арифметической или логарифмической шкале в виде линейной, 

25 
квадратической или кубической функции. В целях оценки степени 
согласия данных всех серий и объединенных серий (если применимо) с 
предполагаемой линией или кривой деградации необходимо 
использовать статистические методы. 
2.38. 
При достаточном обосновании в ходе процедуры 
регистрации в целях увеличения периода повторных исследований 
допускается некоторая экстраполяция сверх данных в реальном 
времени, полученных по результатам хранения в долгосрочных 
условиях. Обоснование должно основываться на сведениях о механизме 
деградации, результатах исследований в условиях ускоренного 
хранения, степени согласия данных с выбранной математической 
моделью, размере серии, наличии вспомогательных данных о 
стабильности и т.д. Вместе с тем, такая экстраполяция подразумевает, 
что подобная закономерность деградации будет наблюдаться и далее 
(вне полученных данных). 
2.38.1 Каждая оценка должна включать в себя не только 
количественное определение, но и содержание продуктов деградации и 
прочие показатели качества. 
2.39. Дополнительная информация оценки данных о стабильности 
приведена в разделе 8. 
Указания и маркировка (или указания в маркировке) 
2.40. Указания в маркировке относительно хранения необходимо 
формулировать согласно соответствующим Требованиям к маркировке 
лекарственных средств для медицинского применения и ветеринарных 
лекарственных средств, утвержденным решением Совета Евразийской 
экономической комиссии от 3 ноября 2016 года №76 или национальным 

26 
требованиям уполномоченного органа государства-члена. Указания по 
хранению должны быть установлены на основании оценки 
стабильности АФС и отражены в маркировке. При необходимости 
следует дать специальные инструкции, особенно в отношении 
фармацевтических 
субстанций, 
которые 
не 
выдерживают 
замораживания. Нельзя использовать такие термины, как «условия 
окружающей среды» или «комнатная температура».
2.41. Рекомендации по указаниям на маркировке приведены в 
приложении 2. Период повторных исследований или срок годности 
(срок хранения) устанавливается на основании информации о 
стабильности. Дата проведения повторных исследований или срок 
годности (срок хранения) должны быть отражены в маркировке 
упаковки, если это необходимо. 
Продолжение исследований стабильности после регистрации 
2.42. Исследование АФС стабильности продолжается после 
регистрации лекарственного препарата. Составленная программа 
продолжения исследований позволяет выявлять любые изменения 
стабильности (например, изменения количества продуктов деградации), 
наблюдать за стабильностью АФС и утверждать, что все дальнейшие 
серии АФС соответствуют, и будут соответствовать спецификации при 
условиях хранения, указанных в маркировке, в течение всего периода до 
проведения повторных исследований или срока годности (срока 
хранения). 
2.43. Программа продолжения исследований стабильности должна 
быть описана в протоколе и результаты должны быть представлены в 
отчете. 

27 
Протокол программы продолжения исследований стабильности 
должен охватывать весь период повторных исследований или срок 
годности (срок хранения) и включать следующие параметры, (но не 
ограничиваться только ими): 
i)
номер серии (серий) и размеры различных серий; 
ii)
соответствующие физические, химические и биологические 
аналитические методики; 
iii)
критерии приемлемости; 
iv)
ссылки на аналитические методики; 
v)
описание системы упаковки-укупорки; 
vi)
частоту исследований; 
vii)
описание условий хранения (стандартные условия для 
долгосрочных исследований, как описано в настоящих Требованиях, и 
согласующиеся с маркировкой АФС); 
viii)
другие подходящие параметры, специфичные для АФС. 
2.44. По меньшей мере, одна промышленная серия АФС в год (за 
исключением случая, если за год не было произведено ни одной серии) 
должна быть добавлена в программу наблюдения за стабильностью, и 
анализироваться ежегодно для подтверждения стабильности. В 
определенных ситуациях в программу наблюдения за стабильностью 
могут быть включены дополнительные серии. Например, продолжение 
исследований стабильности должно проводиться после любого 
значительного изменения или значительного отклонения в технологии 
производства или в системе упаковки, что может оказать влияние на 
стабильность АФС (дополнительно следует руководствоваться разделом 
9). 

28 
2.45. 
Все результаты исследований, не соответствующие 
спецификации, и нетипичные тенденции должны быть изучены. Каждое 
подтвержденное «значительное изменение», результаты исследований, 
не соответствующие спецификации, и нетипичные тенденции должны 
быть немедленно доведены до производителя лекарственного 
препарата. Возможные воздействия на серии при реализации должны 
рассматриваться и обсуждаться с соответствующим производителем и 
уполномоченным органом государства-члена. 
2.46. Полученные данные и предварительные выводы по 
программе исследований стабильности необходимо проанализировать, 
документировать и сохранить. 
3. Исследования стабильности новых лекарственных препаратов 
Общая информация 
3.1. 
Разработка 
программы 
исследования 
стабильности 
лекарственного препарата должна основываться на знании поведения, 
свойств и стабильности АФС, а также на опыте, приобретенном по 
результатам 
исследований 
разработки 
составов 
препаратов, 
использованных в клинических исследованиях. Необходимо описать 
вероятные изменения условий хранения и представить основания 
выбора 
показателей, 
подлежащих 
исследованию 
в 
ходе 
формализованных исследований стабильности. 
Исследования на фотостабильность 
3.2. Исследования на фотостабильность, если они показаны, 
следует проводить, по меньшей мере, на одной первичной серии 

29 
лекарственного препарата. Стандартные условия исследования на 
фотостабильность описаны в разделе 4 настоящего документа. 
Выбор серий 
3.3. Данные по стабильности должны быть получены как минимум 
для трех первичных серий лекарственного препарата. Первичные серии 
должны быть произведены по той же технологии и упакованы в той же 
системе упаковки (укупорки), что и серии для реализации. 
Производство первичных серий должно имитировать производство 
промышленных серий и обеспечивать получение продукции такого же 
качества и соответствовать той же спецификации, что и серии, 
поступающие на рынок. Две из трех серий должны быть как минимум 
опытно-промышленного масштаба, третья может быть меньшей, если 
это обосновано. Если возможно, серии лекарственного препарата 
необходимо производить с использованием разных серий АФС.
3.4. Изучение стабильности должно быть представлено для 
каждой индивидуальной дозировки, лекарственной формы, типа и 
вместимости упаковки лекарственного препарата, за исключением 
случаев, когда применяют выбор крайних вариантов или матричный 
метод. Допускается представлять иные обосновывающие данные. 
Система упаковки (укупорки) 
3.5. 
Исследования стабильности должны проводится с 
использованием лекарственных средств, упакованных с использованием 
той же первичной (упаковки (систем упаковки (укупорки)), которая 
будет использована в сериях, предназначенных для реализации. При 
выполнении 
вторичной 
упаковкой 
защитных 
функций 

30 
предотвращающих лекарственное средство от изучаемого воздействия, 
исследование должно проводится с использованием лекарственного 
средства, упакованного в потребительскую упаковку. Исследования Все 
исследования, проведенные на лекарственном препарате без первичной 
упаковки или в упаковке из других упаковочных материалов, могут 
быть полезной частью стрессовых исследований или рассматриваться 
как дополнительная подтверждающая информация. 
Спецификация 
3.6. Изучение стабильности включает исследование таких свойств 
лекарственного препарата, которые подвержены изменениям в процессе 
хранения и возможно повлияют на качество, безопасность и (или) 
эффективность. Исследования должны охватывать, если применимо, 
физические, химические, биологические и микробиологические 
показатели, содержание консервантов (например, антиоксидантов, 
противомикробных консервантов) и функциональные исследования 
(например, системы доставки дозы). 
Примеры параметров, которые необходимо анализировать при 
изучении стабильности, приведены в приложении 3
.
3.7. Необходимо использовать валидированные аналитические 
методики, свидетельствующие о стабильности. Необходимость и объем 
исследований, подлежащих повторению, зависит от результатов 
валидации. 
Критерии приемлемости на срок годности следует устанавливать с 
учетом всех доступных сведений о стабильности. На основании оценки 
стабильности и изменений, возникающих при хранении, допускается 

31 
наличие обоснованных расхождений между критериями приемлемости 
на срок годности и на выпуск. 
3.8. Все расхождения между критериями приемлемости на срок 
годности и на выпуск противомикробных консервантов необходимо 
подтвердить доказанной зависимостью (validated correlation) между 
содержанием и эффективностью консерванта, установленной при 
разработке окончательного состава лекарственного препарата (за 
исключением концентрации консерванта), предназначенного для 
продажи. Независимо от наличия разницы между критериями 
приемлемости на выпуск и на срок годности по содержанию 
консерванта, в целях проверки предлагаемого срока годности 
необходимо 
исследовать 
эффективность 
противомикробного 
консерванта (в дополнение к его содержанию) на одной первичной 
серии лекарственного препарата. 
Частота исследований 
3.9. Частота исследований при долгосрочных исследованиях 
должна быть достаточной для установления профиля стабильности 
лекарственного препарата. Частота исследований лекарственных 
препаратов, предлагаемый срок годности которых составляет, по 
меньшей мере, 12 месяцев, в условиях долгосрочного хранения должна, 
как правило, составлять каждые три месяца в течение первого года, 
каждые шесть месяцев в течение второго года, а затем ежегодно в 
течение всего предлагаемого срока годности. 
3.10. 
В 
условиях 
6-месячного 
ускоренного 
хранения 
рекомендуется использовать не менее трех временных точек, включая 
начальную и конечную (например, 0, 3 и 6 месяцы). Если, исходя из 

32 
опыта 
разработки, 
ожидается, 
что 
результаты 
ускоренных 
исследований, по всей вероятности, будут граничить с критериями 
значимых изменений, то необходимо провести усиленные исследования 
путем добавления проб в конечной временной точке либо путем 
включения четвертой временной точки в протокол исследования. 
3.11. Если вследствие значительного изменения по результатам 
ускоренных исследований стабильности необходимо провести 
исследования в промежуточных условиях хранения, рекомендуется 
провести 12-месячное исследование, по меньшей мере, в четырех 
временных точках, включая начальную и конечную (например, 0, 6, 9 и 
12 месяцы). 
3.12. При обосновании допускается использовать сокращенные 
протоколы (выбор крайних вариантов и матричное планирование), 
которые 
в 
отношении 
определенных 
комбинаций 
факторов 
предусматривают меньшую частоту исследований или их отсутствие. 
Условия хранения 
3.13. Лекарственный препарат необходимо исследовать в 
условиях, (с допустимыми отклонениями), позволяющих изучить его 
термическую стабильность и, если необходимо, чувствительность к 
действию влаги, света или возможность потери растворителя. 
Выбранные условия исследований должны соответствовать условиям и 
продолжительности хранения, транспортировки и последующего 
применения с учетом климатических условий местности, для продажи в 
которой предназначен лекарственный препарат.
3.14. Изучение фотостабильности, являющееся неотъемлемой 

жүктеу/скачать 1,33 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: