Токсикокинетика немесе заттардың ағзаға енуі, ағзалар мен ұлпалар арасында таралуы, метаболизмі және ағзаға бөгде заттардың бөлінуі олардың бірқатар биологиялық мембраналар арқылы енуін талап етеді
жүктеу/скачать 27,12 Kb.
|
Токсикокинетика
|
Токсикокинетика немесе заттардың ағзаға енуі, ағзалар мен ұлпалар арасында таралуы, метаболизмі және ағзаға бөгде заттардың бөлінуі олардың бірқатар биологиялық мембраналар арқылы енуін талап етеді. Мембраналар - белгілі бір қосылыстар үшін шектеулі өткізгіштігі бар ақуыз-фосфолипидті кешендерден түзілген құрылымдар. Жасуша мембранасының құрылымы туралы әртүрлі көзқарастар бар, бірақ үш қабатты мембрана гипотезасы қабылданады. Бұл жағдайда біреуі цитоплазмаға, екіншісі сыртқа қарайтын екі ақуыз қабаты Қос липид қабатын қоршайды. Жасуша мембраналарында мембраналардың негізінен липидті бөліктерінде гидрофильді заттан түзілген ультрамикроскопиялық тесіктер бар деп болжануда. Мембраналар мен кеуектерде белгілі бір зарядтар болады. Мембраналар арқылы әртүрлі заттардың өтуі энергия шығынынсыз өтетін пассивті тасымалдануға және белсенді тасымалдануға бөлінеді. Кейіннен мембрананың өзінде жүретін метаболизм нәтижесінде пайда болатын энергия қажет. Липидті қабаттың болуы жасуша мембранасы арқылы өту қабілетін және жасушада липидтерде еритін заттардың энергия шығынынсыз жиналуын түсіндіретіні белгілі. Бұл процестің негізінде диффузиялық механизм жатыр. Молекулалардың мөлшері кеуек мөлшерінен аз заттардың кеуек арқылы енуі фильтрация ретінде қарастырылады, бұл да энергия шығынын қажет етпейді. Белсенді тасымалдау липидтерде ерімейтін заттардың мембраналары арқылы енуін қамтамасыз етеді. Бұл процесс ферментативті санатқа жатады және концентрация градиентіне қарсы жүзеге асырылуы мүмкін. Белсенді тасымалдау арқылы жасушаға енетін бөгде заттардың арасында әртүрлі өнеркәсіптік я – электролиттер, сондай-ақ металл катиондары деп аталады. Белсенді көлік тасымалданатын затпен уақытша кешендер құру арқылы жүзеге асырылады. Осылайша, элементтердің периодтық жүйесінің (PSE) бірінші тобының натрий, калий және басқа металдары жасушаға енеді., ал екі валентті катиондар фосфат хелаттарының түзілуі арқылы. Сонымен, марганец пен магний ақуыз-фосфат кешені түрінде тасымалданады. Удың ағзаға ену жолдары. Өндірістік я ағзаға тыныс алу жолдары, асқазан-ішек жолдары, зақымдалмаған тері және көздің шырышты қабаттары арқылы енуі мүмкін. Асқазан-ішек жолында (асқазан – ішек жолында) - гигиена сақталмаған жағдайда, тамақ пен ауыз сумен мұрын-жұтқыншақ шырышымен жұтылған кезде ішуге болады. 1.Ауыз арқылы (ауызша) және асқазан-ішек жолдары. Кейбір заттар (фенолдар, цианидтер) ауыз қуысында қанға сіңеді. Асқазан-ішек жолдарының әртүрлі бөліктеріндегіов сіңу жылдамдығы қышқылдыққа (рН), асқазан-ішек жолдарының тамақпен толтырылуына, асқазан-ішек тамырларындағы қан ағымына байланысты. Асқазанда барлық қышқылдар сіңеді (қышқыл ортада олар иондалмаған күйде болады және оңай сіңеді). Ов көп бөлігі ішекте сіңеді (негіздер – атропин, анилин, металдар, электролиттер). Ас қорыту кезінде пайда болатын заттардың көп мөлшері, сорбенттердің болуы (белсендірілген көмір, целлюлоза )ов сіңуін баяулатуы мүмкін. Ішектегі жергілікті қан ағымының күрт баяулауы жергілікті уытты әсерді күшейтеді (өйткені улану асқазан-ішек аймағында сақталады), яғни.ас қорыту жолдарының зақымдануы. 2. Тері арқылы. Майлар мен суда жақсы еритін заттар (еріткіштер, сынап және қорғасын тұздары) теріге енеді. Бұл жол көбінесе өндіріс жағдайында байқалады. У тері арқылы, шаштың тамыры арқылы, май бездерінің түтіктері арқылы тікелей енуі мүмкін. Майда еритін заттар әсіресе теріге жақсы енеді-әртүрлі майда еритін газдар мен органикалық заттар (хош иісті, нитратталған және хлорланған көмірсутектер, органометалл қосылыстары, маймен біріктірілген сынап тұздары). Терінің зақымдануы-жаралар, күйіктер улы заттардың ағзаға енуіне ықпал етеді. 3. тыныс алу жолдарына газдар, булар, аэрозольдер және олардың қоспалары түрінде енеді. Бұл жағдайда олардың ағзаға ең жылдам енуі жүреді,бұл өкпе альвеолаларында үлкен сіңу бетімен (150 м 2 дейін), қарқынды қан ағымымен, улануды кешіктіруге жағдайдың болмауымен түсіндіріледі. Ұшпа қосылыстардың сіңуі жоғарғы тыныс жолдарында басталады, бірақ ол өкпеде толығымен жүреді. Кейбір сумен әрекеттесетін булар мен газдар (сутегі хлориді, сутегі фториді, күкірт газы,бейорганикалық қышқыл буы) тыныс алу жолдарында химиялық өзгерістерге ұшырайды, өкпеде олар альвеолярлы мембрананы бұзуы мүмкін, бұл тыныс алу функциясының бұзылуына және улы өкпе ісінуінің дамуына әкеледі. Суда ерімейтін аэрозольдерде (шаң, түтін, тұман) көмір бөлшектерінің, силикаттардың, металл оксидтерінің суспензиясы болуы мүмкін; мұндай ірі бөлшектердің 80-90% жоғарғы тыныс жолдарында ұсталады, жеңіл бөлшектердің 70-90% альвеолаларға түседі. Тыныс алу жолдарынан өзін-өзі тазарту процесінде бөлшектер қақырықпен бірге жойылады. Өкпедегі ұсақ бөлшектер тіндік макрофагтармен жұтылуы немесе қанға енуі мүмкін. Суда еритін аэрозольдер тыныс алу жолдарына енген кезде тыныс алу жолдарының бүкіл бетінде сору жүреді. Сонымен қатар, мұрын-жұтқыншақтан сілекеймен уланудың бір бөлігі асқазанға түсуі мүмкін. Тыныс алу жүйесі арқылы улы қосылыстардың сіңуі ағзаға енудің ең жылдам жолын білдіреді. Бұл өкпе альвеолаларының (жасушаларының) өте үлкен бетімен ( 100-120 м 2 деп есептеледі) және өкпе капиллярлары арқылы қанның үздіксіз ағымымен түсіндіріледі. Ұшпа қосылыстардың сіңуі ішінара жоғарғы тыныс жолдары мен трахеяда жүреді. Мысалы, Тітіркендіргіш заттар бұл фторлы және хлорлы сутегі, күкіртті газ, ацетальдегид үшін, ал Ұшпа электролиттер мысалында этанол мен ацетон үшін дәлелденген. Реакцияға түспейтін газ тәрізді және бу тәрізді электролиттердің сіңуі концентрация градиентінің төмендеу бағытында қарапайым диффузия Заңы бойынша өкпеде жүзеге асырылады . Сол сияқты ауадан көмірсутектер, галогендік көмірсутектер, спирттер, эфирлер және басқа да көптеген Ұшпа электролиттер келеді. Мұндай заттардың ұсталу жылдамдығы мен мөлшері олардың физика-химиялық қасиеттерімен және аз дәрежеде организмнің физиологиялық жағдайымен (тыныс алу және қан айналымының қарқындылығымен) анықталады. Уытты заттың тұрақты концентрациясын ингаляциялау кезінде қандағы удың мөлшері алдымен тез артады, содан кейін шамамен бір деңгейде орнатылады. Веноздық қандағы удың мөлшері оның артериялық қандағы концентрациясымен біртіндеп теңестіріледі. Түсіндірмені іздеу керек, бұл организм біртіндеп умен қаныққан және оны сіңіру айтарлықтай баяулайды. /Реакцияға түспейтін электролиттердің ауадан қанға ену процесі бір заңға сәйкес жүретініне қарамастан, қандағы удың шекті мөлшері оның физикалық-химиялық қасиеттеріне байланысты, олардың ішіндегі ең маңыздысы судағы булардың ерігіштік коэффициенті (λ - су/ауа Осфальдының ерігіштік коэффициенті). Оның мәні неғұрлым жоғары болса, ауадан зат қанға соғұрлым көп түседі.Қосылыс өте тез метаболизденген кезде, оның ингаляциялық кідірісі уақыт бойынша өзгермей, тұрақты жылдамдықпен жүреді. Мысал ретінде винил спирті мен май қышқылдарының күрделі эфирлерін келтіруге болады. Тыныс алу жолдарында тұрақты жылдамдықпен тікелей тыныс алу жолдарында немесе олардың қандағы резорбциясынан кейін (HCl, HF, SO 2, бейорганикалық қышқылдар буы және т.б.) химиялық түрленулерге ұшыраған реактивті газдар мен булар да сақталады. Кейбір улы қосылыстар тікелей қанға диффузияның арқасында ауыз қуысынан сіңіп кетуі мүмкін. Бұл жағдайда асқазан - ішек шырындарының әсері алынып тасталады және бауырда удың метаболизмі кешіктіріледі, бұл кейбір жағдайларда сіңірілген қосылыстың уыттылығын арттыруы мүмкін. Ауыз қуысынан барлық липидтерде еритін қосылыстар, фенолдар, кейбір тұздар, әсіресе цианидтер сіңеді. Схемалық түрде ауадан жауап бермейтін Ұшпа қосылыстардың кешігу процесін осылай бейнелеуге болады:// Организмдегі электролиттік емес булардың кідіріс схемасы (тыныс алу жолдарына түскен мөлшерге қатысты % - бен) Асқазаннан барлық липидті еритін қосылыстар мен иондалмаған органикалық молекулалар қарапайым диффузия арқылы сіңеді ал асқазан ортасы мен негізінің қышқылдығы кезінде жоғары иондалған қосылыстар сіңірілмейді. асқазан эпителийінің жасуша мембранасының тесіктері арқылы қосылыстарды сүзу ұсынылады (эпителий – бұл дененің бетін жабатын тығыз орналасқан жасушалардың қабаты). Асқазаннан металдарды сорған кезде олар пішінін өзгерте алады. Осылайша темір екі валенттіден ауысады үш валентті, ерімейтін қорғасын тұздары неғұрлым еритін. Липидтерде еритін заттар диффузия арқылы жақсы сіңеді, органикалық электролиттердің сіңуі олардың иондану дәрежесімен байланысты. Қышқыл табиғаттағы заттар, егер олардың РҚА (иондану константасының теріс логарифмі) үштен көп болса, негізгі сипаттағы заттар, егер олардың РҚА сегізден аз болса, резорбцияланады. Күшті қышқылдар мен негіздер баяу сіңіп, ішек шырышымен кешендер түзеді. Табиғи қосылыстарға құрылымы жағынан жақын заттар шырышты қабық арқылы қоректік заттардың түсуін қамтамасыз ететін белсенді тасымалдау арқылы сіңеді. Металдардың сіңуі негізінен аш ішектің жоғарғы бөлігінде жүреді.: CH, Mn, Ni – шажырқайда.Fe, Co, Cu, Hg - жұқа. Сілтілік металдар тез және толық сіңіріледі, сілтілі жер 20-60% мөлшерде сіңіп, фосфаттармен, май қышқылдарымен немесе гидроксидтер түрінде ерімейтін кешендер түзеді. /Тері арқылы әртүрлі заттардың енуінің үш жолы бар: 1) эпидермис (терінің беткі қабаты) арқылы; 2) Шаш фолликулалары арқылы; 3) май бездерінің шығару жолдары арқылы. Эпидермисті липопротеиндік тосқауыл ретінде қарастыруға болады, ол арқылы тек газдар мен липидтерде еритін органикалық заттар тез өтеді. Эпидермистің өткізгіштігі-удың енуінің бірінші кезеңі; екінші кезең-енген қосылыстарды дермистен қанға эвакуациялау. Липидтердің ерігіштігі ғана емес, сонымен қатар суда (қанда) айтарлықтай ерігіштігі бар заттар ықтимал қауіп төндіреді. Егер бұл физика-химиялық қасиеттер жоғары уыттылықпен біріктірілсе, тері арқылы улану қаупі айтарлықтай артады. Теріге енген кезде интоксикацияны тудыратын органикалық өнеркәсіптік яд арасында хош иісті нитро және алюминий қосылыстары, органофосфат инсектицидтері, кейбіреулері бірінші орында хлорланған көмірсутектер және металлорганикалық қосылыстар. Ағзаға ену жолына қарамастан, улы заттар қан ағымына енеді. Әр түрлі улы қосылыстар және олардан түзілетін метаболиттер әр түрлі формада тасымалданады. Реактивті емес электролиттер ішінара қанның сұйық бөлігінде ериді, ішінара гемоглобин молекуласында сорылатын қызыл қан жасушаларына енеді. Ағзаға бөтен көптеген органикалық қосылыстар плазма ақуыздарымен, ең алдымен альбуминдермен байланысады. Байланыс сипаты қосылыстың ақуыздармен байланыстылығымен анықталады және иондық және сутектік байланыстармен жүзеге асырылады. Белоктар металдармен комплекс түзудің ерекше қабілетіне ие. Металдар (иондар түрінде еркін күйде тасымалданатын сілтілерден басқа) тірі ұлпада болу уақытының көп бөлігі ақуыздармен қосылыстар түрінде болады деп саналады. Көптеген металдар, ең алдымен, альбуминдермен байланысады, бірақ болашақта басқа ақуыз фракцияларына қайта бөлуге болады. Металдардың ақуыздармен байланысуы соңғысының белсенді топтары арқылы жүзеге асырылады (карбоксил, Амин және т.б.) кейбір металдардың белгілі бір ақуыз фракцияларына жақындығы белгілі). Темірді тасымалдау құрамында темір бар ферритин ақуызын қалыптастыру арқылы арнайы β-глобулинмен жүзеге асырылады; мыс бастапқыда альбуминдермен байланысады, бірақ бауырда глобулиндермен жаңа кешен пайда болады – церулоплазмин, ол түрінде барлық Мыстың 90-96% айналады; қандағы марганец β-глобулинмен байланысып, трансманганин түзеді; кобальт альбулиндермен де, альбулиндермен де күрделі глобулиндермен, никельдің 90% - дан астамы глобулиндермен (никелоплазмин) байланысты. /Кейбір металдар үшін қан жасушаларымен, негізінен қызыл қан жасушаларымен тасымалдау маңызды. Мысалы, қан мышьякының 90-99% - ы эритроциттерде кездеседі. Қан қорғасынының негізгі бөлігі қызыл қан жасушаларында да айналады, дегенмен металдың иондалған түрі плазма ақуыздарымен кешендер түзеді. Улы қосылыстардың бөліну жолдары мен механизмдері әртүрлі. Улы қосылыстар өкпе, бүйрек, асқазан - ішек жолдары (асқазан-ішек жолдары), тері арқылы шығарылады. Организма мен олардың метаболиттері денеден бірнеше арналар арқылы шығарылады. Ағзаданов мен металдардың бөлінуі әдетте екі фазалы,көбінесе үш фазалы болады. Бұл улану айналымының әр түрлі формасына байланысты; бірінші кезекте, әдетте, организмнен өзгермейтін немесе биологиялық компоненттермен бос байланысқан қосылыстар жойылады, содан кейін жасушаларда неғұрлым тығыз байланысқан формада болатын улану фракциясы бөлінеді, ал соңғысы организмнен тұрақты ұлпа қоймаларынан улануды қалдырады. Босату фазасы көптеген электролиттер, олардың метаболиттері, сондай-ақ металл яд үшін көрсетілген. Ұшпа электролиттердің көпшілігі денеден дем шығаратын ауамен өзгеріссіз шығарылады. Шығару ағзаға улануды тоқтатқаннан кейін бірден басталады. Газдар мен булардың шығарылуының бастапқы жылдамдығы олардың физика-химиялық қасиеттерімен анықталады: суда ерігіштік коэффициенті неғұрлым аз болса, Қан мен мүшелерде болған уланудың бөлігі соғұрлым тез бөлінеді. Майлы тінге салынған улану фракциясының бөлінуі кешіктіріледі. Адамның май тіндері әдетте олардың салмағының шамамен 20% құрайтынын ескерсек, майдың құрамындағы электролит емес мөлшер айтарлықтай болуы мүмкін. Мысалы, хлороформ денеден 8-12 сағат ішінде бөлінгенде, адсорбцияланған қосылыстың шамамен 50% дем шығарады, ал шығарудың екінші фазасы бірнеше күнге созылады. Өкпе арқылы уланудың биотрансформациясы нәтижесінде пайда болатын Ұшпа метаболиттер бөлінуі мүмкін; баяу өзгерістерге ұшыраған көптеген электролиттер ыдыраудың соңғы өнімдерін құрайды: көмірқышқыл газы мен су. Радиоактивті затбелгі арқылы көмірқышқыл газы бензол, хлороформ, көміртегі тетрахлориді, метанол, этиленгликоль, фенол, диэтил эфирі, ацетон және басқа да көптеген қосылыстардың метаболиті болып табылады. Бүйрек арқылы секреция екі механизммен жүреді: пассивті сүзу және белсенді тасымалдау. Пассивті сүзу кезінде бүйрек гломерулаларында ультрафильтрат түзіледі, оның құрамында плазмадағыдай концентрацияда электролиттер жоқ. Бүйрек түтікшелерінде-липидтерде жақсы еритін электролиттер емес, пассивті диффузия арқылы екі бағытта енуі мүмкін: түтікшелерден қанға және керісінше. Әлсіз иондалған органикалық электролиттердің пассивті түтікшелі диффузиясының бағыты зәрдің рН-на байланысты: егер түтікшелі зәр плазмаға қарағанда сілтілі болса, онда әлсіз органикалық қышқылдар зәрге оңай енеді; егер зәрдің реакциясы қышқыл болса, онда әлсіз органикалық негіздер оған таралады. Биотрансформация процесінде пайда болған күкірт және глюкурон қышқылдары бар көптеген яд конъюнктаттары түтікшелі тасымалдау арқылы зәрде шоғырланып, жоғары бүйрек клиренсіне (люмен) жетеді. Бүйрек иондар түрінде және молекулалық дисперсия күйінде айналатын металдарды тез шығарады. Бұл тек несеппен шығарылатын сілтілі металға қатысты – литий, рубидий, цезий ағзаға енудің кез-келген жолында. Екі валентті метталдардың (Be, Cd, Cu) иондаушы тұздары, организмге хелаттар түрінде енген металдар және аниондардың (CR, V , Mo,Se) құрамына кіретін PSE тобының V-VI металдары несеппен жақсы бөлінеді. Бауырда ұсталатын металдар несеппен аз шығарылады және денеде біркелкі таралады – оны екі жолмен қалдырады: бүйрек арқылы жылдам және ас қорыту жолдары арқылы баяу. Комплекс түзілуі металдардың несеппен бөлінуіне ықпал етеді мас болу терапиясы әртүрлі органикалық кешендермен негізделеді. Металл секрециясының формалары белгісіз, бірақ олар тек бос күйінде ғана емес, сонымен бірге байланысты күйде де ерекшеленеді деп болжауға болады. Осылайша қорғасын мен марганец иондық түрінде де, органикалық кешендер түрінде де бөлінеді. Бүйрек арқылы металдардың бөліну механизмдерін түсіндіру қайшылықты. Мысалы, катиондар мембрананың оң зарядына байланысты шумақтық ультрафитратқа енбейді деп саналады. Бірақ литий гломерули арқылы сүзілетіні анықталды. Металдардың күрделі қосылыстары шумақтық ультрафильтрациядан өтеді. Түтікшелер арқылы металдардың бөлінуі белсенді тасымалдау арқылы жүреді. Асқазан-ішек жолдары арқылы өндірістік яд секрециясы аузынан сілекеймен басталады. Онда кейбір электролиттер мен ауыр металдар, мысалы, сынап, қорғасын және т.б. сілекейді жұту қосылыстарды асқазанға қайтаруы мүмкін. Ағзаға түсетін барлық улы заттар бауырға енеді, бауырда түзілетін көптегенды мен олардың метаболиттері өтпен ішекке тасымалданады және денеден шығарылады. Экзогендік заттар ішектен тікелей қанға сіңіп, оларды денеден шығаруы мүмкін. Ішектен экзогендік заттар тікелей қанға сіңіп, оларды денеден несеппен шығаруы мүмкін. Ішектен улану қанға еніп, бауырға қайта оралғанда (бүйрек ішілік айналым) одан да күрделі жол болуы мүмкін. Ұшпа электролиттер (көмірсутектер, спирттер, эфирлер және т.б.) асқазан-ішек жолдары арқылы іс жүзінде бөлінбейді. Осылайша хлорланған хош иісті, негізінен көп ядролы көмірсутектер ( көптеген Инсектицидтер) өзгермейтін түрде де, түрлендіру өнімдерінің түрінде де бөлінеді. Металдар үшін асқазан-ішек жолдары арқылы бөліну органикалық заттарға қарағанда үлкен маңызға ие, ал кейбіреулер үшін бұл жол негізгі болып табылады. Металдар бауырда ұсталады, өт ішек арқылы шығарылады. Жеке металдардың өтке ену механизмдері туралы мәліметтер бар бауырдың жасушадан тыс қорғасыны оған тікелей енеді; марганец өт қышқылдарымен байланыса алады, бірақ оны плазмадан катион түрінде тасымалдауға болады, содан кейін өт қышқылдары бар кешендер түзіледі. Өнеркәсіптік я денеден сүтпен, тері арқылы, термен шығарылады. Емшек сүтімен жануарлар мен адамдарда электролиттер бөлінбейді, хлорланған көмірсутектерге, негізінен инсектицидтерге(ДДТ, гексохлоран және т.б.) арналған көптеген жұмыстарда көрінеді (көрсетілген). Көптеген металдар сүтпен шығарылады, мысалы, сынап, селен, мышьяк және т.б. көптеген электролиттер денеден тері арқылы шығарылады: этанол, ацетон. Тердегі күкіртті көміртектің мөлшері оның зәрдегі концентрациясынан 3 есе көп екені белгілі. Содан кейін Hg, Cu, as ерекшеленеді. Улы қосылыстардың бөліну балансында бұл жолдар маңызды рөл атқармайды, бірақ олар интоксикацияның дамуында маңызды болуы мүмкін. жүктеу/скачать 27,12 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|