Учебное пособие Красноярск сфу 2019 (07) ббк
жүктеу/скачать 7,51 Mb. Pdf көрінісі
|
| 4.2.2. Механизм действия холерного токсина
Холерный токсин — мультисубъединичный белковый токсин, вырабатываемый холерным вибрионом (Vibrio cholerae). Входные ворота инфекции — пищеварительный тракт. Часть вибрионов гибнет в кислой среде желудка под воздействием соляной кислоты. Если микроорганизмы преодолевают желудочный барьер, то они проникают в тонкий отдел кишечника, где, найдя благоприятную щелочную среду, начинают размножаться. Вибрионы колонизиру- ют поверхность эпителия тонкого отдела кишечника, не проникая, однако, внутрь его и выделяют холерный токсин — белковый энте- ротоксин, состоящий из шести субъединиц двух типов: А и В (одна А-субъединица и пять B-субъединиц, образующих кольцо). Субъединицы В соединяются с рецептором- ганглиозидом GM1, который находится на поверхности энтероцита, и токсин 45 проникает внутрь клетки путем рецептор- зависимого эндоцито- за. Образовавшаяся эндосома направляется в эндоплазматиче- ский ретикулум, где происходит разрушение кольца и расщепле- ние А-субъединицы на два фрагмента: А1 (N-концевой) А2 (С-кон- цевой). Субъединица А1 связывается с фактором АДФ-рибози- лирования (ARF), который стимулирует каталитическую актив- ность А1. Комплекс ARF-A1 катализирует необратимый перенос АДФ-рибозного фрагмента никотинамидадениндинуклеотида (НАД + ) на регуляторный белок аденилатциклазного комплекса — α-субъединицу Gs-белка, находящегося на внутренней стороне Рис. 18. АДФ-рибозилирование α-субъединицы Gs-белка Рис. 19. Механизм действия холерного токсина (Сlemens et al., 2017) 46 мембраны энтероцита (рис. 18). Модифицированная α-субъеди- ница сохраняет все ее свой ства, но теряет ГТФазную активность, которая необходима для возвращения в исходное состояние. В результате происходит активация аденилатциклазы, приводя- щая к повышению содержания цАМФ. Одна из главных функций аденилатциклазной системы в эн- тероцитах — это регуляция действия Na + /К + насоса, который ло- кализуется на апикальной стороне. Так как аденилатциклаза по- стоянно находится в активированном состоянии, то присутствие повышенного цАМФ ведёт к выделению в просвет кишечника огромного количества изотонической жидкости с низким содер- жанием белка и высокой концентрацией ионов натрия, калия, хлоридов, гидрокарбонатов (рис. 19). Развиваются диарея, рвота и обезвоживание (De Haanи et al., 2004). 4.2.3. Механизм действия токсина коклюша Коклюшный токсин вырабатывается Bordetella pertussis. По- добно многим бактериальным экзотоксинам с каталитической активностью, он содержит две субъединицы: А и В. Субъедини- ца А представляет собой активный центр, состоящий из одного Рис. 20. АДФ-рибозилирование α-субъединицы Gi-белка (Mangmool et al., 2011) 47 Рис. 21. Механизм действия токсина коклюша (Mangmool et al., 2011) пептида S1, а субъединица В — это олигомер, состоящий из че- тырех пептидов — S2, S3, S4, S5 (в молярном соотношении 1:1:2:1). Примечательно, что механизм действия коклюшного токсина весьма схож с таковым у холерного токсина: субъединица В обе- спечивает доставку к клеткам- мишеням, связываясь с их рецеп- торами, в то время как А-субъединица переносит АДФ-рибозный фрагмент на α-субъединицу Gi-белка (рис. 20). Модификация удерживает α-субъединицу в неактивном со- стоянии. В результате аденилатциклаза не ингибируется, а уро- вень цАМФ в клетке продолжает увеличиваться, что приводит к нарушению водно- солевого обмена (рис. 21). жүктеу/скачать 7,51 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|