Учебное пособие может быть предназначено не только для студентов-медиков, но также для студентов старших курсов медицинских учебных заведений, для врачей и исследователей. Пособие


Рис. 44 – Биосинтез убихинона и других веществ мевалонатного пути



бет146/159
Дата26.12.2023
өлшемі8,43 Mb.
#144230
түріУчебное пособие
1   ...   142   143   144   145   146   147   148   149   ...   159
Байланысты:
уч пос Витамины (оконч)

Рис. 44 – Биосинтез убихинона и других веществ мевалонатного пути


Функции коэнзима Q
1. Участие в качестве переносчика электронов в дыхательной цепи митохондрий, плазматической мембране, лизосомах. В эукариотических клетках существует транспортная система переноса электронов через плазматическую мембрану. НАДН-зависимая CoQ-редуктаза восстанавливает убихинон, который, в свою очередь, переносит электроны на фермент НАДН-оксидазу (NOX). Основными терминальными акцепторами электронов, восстанавливаемыми NOX, являются внеклеточные радикалы аскорбата, молекулярный кислород и белковые дисульфидные связи. CoQ-зависимая NOX участвует в процессах регуляции уровня NADH в цитозоле, а также связана с регуляцией клеточного роста, дифференцировки и синтеза гормонов. Лизосомы содержат НАДН-зависимую CoQ редуктазу, которая принимает участие в образовании кислой среды лизосомального пространства. В этом случае восстановление CoQ рассматривается как два последовательных одноэлектронных процесса, с участием ФАД и цитохрома b5, а молекулярный кислород выступает в роли терминального акцептора.
2. Антиоксидантная функция. В митохондриях млекопитающих потребляется 80% поступающего в организм кислорода, которые расходуются на синтез АТФ. 1-2% кислорода, потребляемого митохондриями, рассматриваются как основной источник супероксид-аниона O2– и N2O2. Другим источником активных форм кислорода является H2O2, продуцируемая моноаминоксидазой, флавиноксидазой, а также утечка электронов с цитохрома p-450 в эндоплазматическом ретикулюме. Свободные радикалы, образующиеся в клетке, могут повреждать липиды, белки и ДНК. Перекисное окисление липидов начинается с извлечения атома водорода из метиленовой группы полиненасыщенной жирной кислоты. Альдегидные формы являются долгоживущими, по этой причине могут распространяться на более дальние расстояния от места своего возникновения, чем свободные радикалы.
Некоторые аминокислоты имеют большую предрасположенность к окислению, чем другие. Избирательность атаки связана с металлопротеинами, которые вступают в реакцию со «слабыми» активными формами кислорода и формируют гидроксильные радикалы на металлосвязывающей стороне. Окисленные белки распознаются специфичными протеазами, после чего распадаются до аминокислот. Вследствие относительно высокой продукции активных форм кислорода митохондриальная ДНК подвержена большему процессу окисления, чем ядерная ДНК. Окисленная ДНК восстанавливается двумя ферментативными механизмами: удалением и последующим перемещением одиночных дезоксирибонуклеотидов и/или эксцизией 25-32 нуклеотидных длинных олигомеров от кисленных оснований, которые перенесены ДНК-полимеразой и позже запечатаны ДНК-лигазой. Митохондриальный CoQ10 после окисления эффективно регенерируется дыхательной цепью и обычно находится преимущественно в восстановленной форме. Исследования механизма действия CoQ10 дали возможность предполагать, что CoQ10H2 воздействует на начальный процесс и предотвращает формирование пероксильных радикалов, в то время как витамин Е блокирует их. Данный момент проявляется, когда CoQ10H2 отдает протон с образованием убисемихинона и Н2О2. Показано, что убихинон регенерирует витамин Е из α-токофероксильного радикала. Данные показатели говорят о том, что CoQ10 как антиоксидант более эффективен, чем витамин Е. В присутствии аскорбата, α-токоферола и CoQ при окислении водорастворимым радикалом-инициатором фосфатидилхолиновых липосом антиоксиданты используются в порядке: аскорбат – CoQ – α-токоферол. Когда используется жирорастворимый радикал-инициатор, антиоксиданты стоят в следующем порядке: CoQ – аскорбат – α-токоферол. Таким образом, α-токоферол защищен в обоих случаях и его кинетические данные показывают, что α-токофероксильный радикал восстанавливается CoQ10H2. Эффект защиты α-токоферола убихинолом был показан в исследовании на липопротеинах низкой плотности. Антиоксидантная функция CoQ10 не зависит от присутствия α-токоферола.
3. Участие в активации митохондриальных разобщающих белков
Разобщающие белки (uncoupling proteins, UCPs) находятся на внутренней мембране митохондрий и перемещают ион водорода из межмембранного пространства внутрь митохондрий. Протонный градиент в дыхательной цепи разобщен с процессом окислительного фосфорилирования, при этом сжигается больше энергии, чем образуется. В митохондриях многих растений и животных известно пять различных белков-разобщителей. Наиболее изученным является белок UCP1, локализованный в буром жире, он активно функционирует и ответственен за термогенез. Помимо термогенеза, UCPs принимают участие в подавлении генерации радикалов кислорода. CoQ является обязательным кофактором для функционирования UCPs белков. Добавление CoQ в смеси с жирными кислотами к липосомам активировало транспорт протонов разобщающими белками, и наоборот, транспорт прекращался в отсутствие CoQ. При этом коэнзим Q с маленькой длиной изопреноидного хвоста (0-2 единицы) практически не взаимодействуют с UCPs, максимальная активность наблюдалась при введении CoQ10. UCP3 взаимодействует с CoQ на поверхности мембраны. Таким образом, убихинон может перенести Н+ от жирных кислот к акцепторной группе UCPs.
4. Регуляция проницаемости митохондриальных пор Изменение проницаемости митохондриальной мембраны приводит к выходу проапоптотических белков из митохондрий в цитоплазму (цитохром с, прокаспаза9 и др), что приводит к апоптозу клетки. Проницаемость мембраны обусловлена открытием комплекса РТР (permeability transition pore). На комплекс РТР влияют многие факторы – концентрация ионов кальция в матриксе, мембранный потенциала, рН матрикса, циклоспорин А, окисленные глутатион и пиридиновые нуклеотиды, образующиеся при окислительном стрессе, коэнзим Q и его гомологи. CoQ оказывает влияние на митохондриальные поры не через окислительно-восстановитльные реакции, а связываясь с определенным сайтом РТР. Коэнзим Q (как ингибитор) способен предотвращать деполяризацию митохондриальной мембраны, выход цитохрома С и активацию каспазы-9 в кераноцитах в ответ на апоптические стимулы. Считается, что его ингибирующий эффект на открытие неспецифической митохондриальной поры связан с данными факторами.
5. Модуляция количества β2-интегринов на поверхности моноцитов крови In vitro увеличение CoQ10 увеличивает устойчивость ДНК к окислению пероксидом водорода, но не останавливает разрушение ДНК цепочек. In vivo прирост CoQ10 в лимфоцитах сдерживает повреждение ДНК окислительным стрессом и увеличивает активность ДНК-чинящего белка в них. Наблюдается значительное увеличение соотношения Т48 лимфоцитов через 2 месяца после введения CoQ10 у людей в течение 3-х месяцев приема.
Антиатерогенный эффект убихинона связывают не только с его антиоксидантными свойствами, но и с уменьшением адгезивных факторов снижению использования моноцитов в атеросклеротическом поражении, тем самым препятствует прогрессированию болезни.
6. Улучшение эндотелиальной функции (за счет увеличения оксида азота) Такие заболевания как диабет и кардиоваскулярные заболевания сопровождаются эндотелиальной дисфункцией артерий. При приеме глицерил-тринитрата отмечается расширение плечевой артерии, при его совместном приеме с убихиноном отмечено улучшение состояния эндотелиальной функции. Прием убихинона пациентами с сахарным диабетом 2-го типа снижает систолическое давление и HbA1c, не снижая F2-изопростаны (используются в качестве индикатора окислительного стресса). Увеличение оксида азота – наиболее вероятное объяснение артериального эффекта.

Взаимодействия с другими препаратами


Одновременное применение гиполипидемических средств (статины, фибраты), бета-адреноблокаторов (атенолол, метопролол, пропранолол), трициклических антидепрессантов может приводить к снижению концентрации убидекаренона в плазме крови.
Убидекаренон может потенцировать действие дилтиазема, метопролола, эналаприла и нитратов, а также уменьшать действие варфарина.
Находясь в мембранах витамины – антиоксиданты Е, К и КоQ предохраняют друг друга от пероксидации.




Достарыңызбен бөлісу:
1   ...   142   143   144   145   146   147   148   149   ...   159




©emirsaba.org 2024
әкімшілігінің қараңыз

    Басты бет