Учебное пособие может быть предназначено не только для студентов-медиков, но также для студентов старших курсов медицинских учебных заведений, для врачей и исследователей. Пособие
жүктеу/скачать 8,43 Mb.
|
| Ф.А. Липман (1899-1986)
Химическая природа пантотеновой кислоты и кофермента ацилирования (КоА) Метаболизм и биологическое значение Пантотеновая кислота содержится в пищевых продуктах в связанной с белком форме. В тонком кишечнике всасывается только свободная пантотеновая кислота. Освобождение ее происходит под действием протеолитических ферментов. Витамин концентрируется в печени, миокарде и почках. Более 3,4 мг в сутки витамин синтезируется микрофлорой кишечника. Пантотеновая кислота участвует в организме в ряде обменных процессов, неиспользованная часть выделяется с мочой и потом, а неусвоенная часть выделяется с калом. Количество выделяемой через кожу пантотеновой кислоты не зависит от содержания ее в пище, а связано с условиями пребывания человека во внешней среде (высокая температура, влажность воздуха увеличивают выделение пантотеновой кислоты). При некоторых авитаминозах (B1, В2 и РР) наблюдается недостаточность пантотеновой кислоты, обнаруживаемая пониженным содержанием ее в крови и низкой экскрецией с мочой. При многих патологических состояниях, в частности при заболеваниях кожи, отмечены нарушения в обмене пантотеновой кислоты. Так, при тяжелых и распространенных дерматозах (пузырчатка, системная красная волчанка, распространенная экзема) содержание пантотеновой кислоты в крови значительно снижается (особенно связанных форм этой кислоты). Нарушение обмена пантотеновой кислоты выявляется при всех формах красной волчанки, однако особенно оно выражено при системной. Нарушение обмена пантотеновой кислоты установлено у больных, страдающих различными неврозами (истерия, неврастения и др.). Этот витамин в виде коэнзима А находится во всех живых клетках. Коэнзим А, осуществляя реакции ацетилирования и ацилирования, участвует в метаболизме липидов, синтезе ацетилхолина, в виде активного ацетатного производного является предшественником холестерина и стероидных гормонов. Специфическая функция пантотеновой кислоты в обмене веществ состоит в том, что она является незаменимой составной частью кофермента А. Этот кофермент играет фундаментальную роль в обмене веществ, принимая участие в осуществлении таких биохимических процессов как окисление и биосинтез жирных кислот, окислительное декарбоксилирование кетокислот, цикл лимонной кислоты, биосинтез стероидов, нейтральных жиров, фосфатидов, порфиринов, синтез ацетилхолина, ацилирование ароматических аминов, глюкозамина, синтез гиппуровой кислоты и ряд других превращений. Во всех этих процессах кофермент А функционирует в роли промежуточного акцептора и переносчика различных кислотных остатков (ацилов), образуя так называемые ацилпроизводные кофермента А (ацил-КоА). Связывание остатков карбоновых кислот с коферментом А активирует их. Активация обусловлена тем, что ацилпроизводные кофермента А представляют собой ацилтиоэфиры, в которых остаток карбоновой кислоты связан с SH-группой кофермента А, богатой энергией ацилтиоэфирной связью: RCO—SKoA. В результате образования ацил-КоА остаток карбоновой кислоты поднимается на высокий энергетический уровень, что создает выгодные термодинамические предпосылки для его использования в реакциях, требующих затраты энергии, в частности в реакциях ацилирования окси- и аминосоединений. Поскольку превращения карбоновых кислот, идущие с участием КоА, заканчиваются расщеплением ацилтиоэфирной связи с полным или частичным выделением ее энергии, то это обеспечивает протекание соответствующих превращений в нужном направлении. Кроме того, образование тиоэфирной связи между остатком карбоновой кислоты и SH-группой кофермента А способствует повышению положительного заряда на углеродном атоме карбонильной группы ацила. Одновременно возрастает подвижность атома водорода в a-положении к карбонилу. Первое обстоятельство облегчает превращения по механизму нуклеофильного замещения у карбонильного атома углерода (реакции ацилирования), второе – электрофильные реакции, идущие с отщеплением протона в a-положении, например конденсацию ацетил-КоА со щавелевоуксусной кислотой при биосинтезе лимонной кислоты, а также реакции карбоксилирования, в частности превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Активация жирных кислот за счет образования ацилпроизводных КоА может осуществляться в организме животных несколькими путями. Один из путей состоит в прямом взаимодействии активируемой кислоты с КоА в присутствии АТФ и Mg. Эти реакции, катализируемые различными тиокиназами, сопровождаются расщеплением АТФ на АМФ и пирофосфат: Mg2+ R-СООН + АТФ + HS-КоА → R-CO-S-КоА + АМФ + ФФН тиокиназа Другим источником ацилпроизводных КоА являются процессы окислительного декарбоксилирования a-кетокислот. Этим путем из пировиноградной кислоты образуется ацетил-КоА, а из a-кетоглютаровой — сукцинил-КоА. Если тиокиназы, осуществляющие активацию жирных кислот по первому типу, локализованы в цитоплазме клеток, то процессы окислительного декарбоксилирования кетокислот, продуцирующие ацетил- и сукцинил-КоА, протекают в митохондриях. Третьим путем образования ацилпроизводных КоА являются реакции переноса КоА на свободную кислоту, катализируемые тиофоразами: R1-S-КоА + R2— СООН → R1- СООН + R2-CO-S-КоА Помимо биосинтеза и окисления жирных кислот, ацилпроизводные кофермента А участвуют в образовании триглицеридов, фосфолипидов, стероидов, в частности холестерина и стероидных гормонов. При окислительном декарбоксилировании a-кетокислот, катализируемом сложными мультиферментными комплексами (см.Витамин В1), кофермент А выступает в качестве конечного акцептора остатка образующейся кислоты. В случае окислительного декарбоксилирования пировиноградной кислоты таким конечным продуктом является ацетил-КоА, в случае α-кетоглютаровой – сукцинил-КоА. Первый процесс обеспечивает включение в цикл трикарбоновых кислот пировиноградной кислоты, являющейся конечным продуктом гликолитического расщепления углеводов в животных тканях, второй – бесперебойную работу этого цикла, который служит основным источником энергии в большинстве животных тканей. Синтез лимонной кислоты происходит путем конденсации ацетил-КоА со щавелевоуксусной кислотой. Эта реакция занимает одну из ключевых позиций в общей системе окислительных процессов, поскольку с ее помощью ацетил-КоА, образующийся при окислении жиров и углеводов, включается в цикл трикарбоновых кислот, где происходит его окончательное окисление до СО2 и Н2О. Огромное значение этой реакции в энергетическом обеспечении процессов жизнедеятельности видно из того, что суммарный выход АТФ в реакциях гликолиза и гликолитического окисления НАДН2 составляет 6 молей АТФ на 1 моль глюкозы, в то время как в реакциях цикла трикарбоновых кислот и связанных с ним реакциях окислительного фосфорилирования образуется 30 молей АТФ на 1 моль глюкозы. Точно так же при окислении жирной кислоты, например пальмитиновой, до ацетил-КоА выход АТФ составляет 34 моля на 1 моль кислоты, а при окислении ацетил-КоА в цикле трикарбоновых кислот — 96 молей на 1 моль жирной кислоты. При окислении жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов на последнем этапе образуется не ацетил-КоА, а пропионил-КоА – ацилпроизводное КоА с тремя атомами углерода в цепи. Утилизация остатка пропионовой кислоты в организме осуществляется путем карбоксилирования пропионил-КоА с образованием метилмалонил-КоА, подвергающегося далее изомеризации в сукцинил-КоА, окисляемый в цикле трикарбоновых кислот. Ацетил-КоА играет исключительно важную роль в нормальном функционировании нервной системы, поскольку ацетилхолин является химическим медиатором, участвующим в передаче нервного импульса. Кроме этого, ацетил-КоА наряду с другими ацилпроизводными КоА является донором ацетильной (ацильной) группы в многочисленных реакциях ацетилирования аминов, аминосахаров, аминокислот, спиртов и т. д. Участвуя в синтезе δ-аминолевулиновой кислоты, кофермент А играет важную роль в синтезе гема и порфиринов. Бензоил-КоА является донором бензоильного остатка в синтезе гиппуровой кислоты. Ацетил-КоА служит источником ацетильного остатка в реакциях ацетилирования ароматических аминов и их производных, в частности в инактивации этим путем таких лекарственных веществ, как сульфаниламиды или производные гидразида изоникотиновой кислоты. Принимая участие в ацетилировании аминосахаров глюкозамина и галактозамина, ацетил-КоА играет важную роль в биосинтезе гиалуроновой кислоты и мукополисахаридов соединительной ткани. Показано, что пантотеновая кислота необходима для активности около 80 ферментов. жүктеу/скачать 8,43 Mb. Достарыңызбен бөлісу:
|