Интеграциялау интеграция фармацевтической науки, образования и практики на современном этапе

Вестник КазНМУ, №5 – 2014 
www.kaznmu.kz
 
 
 
 
131
 
 
 
 
ZH. DILBARKHANOVA, A. MAKHANOVA 
 
REGULATION OF THE PHARMACEUTICAL SPHERE OF ACTIVITY UNDER THE NEW LEGISLATION  
OF THE REPUBLIC OF KAZAKHSTAN 
 
Resume: This article discusses the issues of  legal regulation of the pharmaceutical activity. With the adoption of the new 
Criminal Code and the Code of Administrative Offences, there are certain changes in the legislation concerning this sector. 
The article presents the main ones. The new legislation aimed at increasing the effectiveness of the legal policy of the state, 
protection of constitutional rights and freedoms of man and citizen, and, in general, sustainable socio-economic development, 
strengthening of Kazakhstan's statehood. 
Keywords: Pharmaceutical activity, legal regulation, changes in legislation, legal norms. 
 
 
 
 
УДК 615.7-012:615.777 
 
К.Ю. КУЛИКОВСКАЯ, И.А. ЖУРАВЕЛЬ, У.М. ДАТХАЕВ *, А.Г. ДРУШЛЯК, С.С. КОВАЛЕНКО, С.Н. КОВАЛЕНКО  
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков 
*Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова 
 
СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РЯДА [1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-а]ПИРАЗИНОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ 
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ 
 
Разработана синтетическая схема получения производных [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина на основе замещенных 
амидов оксаламовых кислот, которая дает возможность ввести в структуру целевых продуктов различные 
заместители в положение 3 и 7 гетероцикла. Предложенный подход позволяет осуществлять синтез 
значительных массивов целевых продуктов для проведения скрининговых фармакологических исследований. 
Ключевые слова: 3-гидразинопиразин-2(1H)-оны, [1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразины, циклизация, алкилирование. 
 
Ведение. 
Конденсированные 
азотсодержащие 
системы  с  двумя  диагонально  расположенными 
конформационно 
подвижными 
заместителями 
привлекают  внимание  с  точки  зрения  медицинской 
химии, 
поскольку 
такие 
молекулы 
имеют 
значительный 
потенциал 
для 
обеспечения 
эффективного  лиганд-рецепторного  взаимодействия 
и могут быть базовыми структурами для разработки 
лекарственных субстанций. 
Существует  несколько  подходов  к  построению 
системы  [1,2,4]триазоло  [4,3-a]пиразина.  Наиболее 
используемым 
из 
них 
является 
циклизация 
гидразинопиразинов 
под 
действием 
карбонилсодержащих 
реагентов 
[1-8]. 
Однако, 
практически  все  опубликованные  на  сегодняшний 
день  работы  посвящены  синтезу  3-алкил/арил 
производных. 
Нами 
рассмотрена 
возможность 
использования 
в 
данной 
циклизации 
1,1-
карбонилдиимидазола  (КДИ)  и  сероуглерода,  что 
дало  возможность  получить  новые  N
7
-замещенные 
[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионы и их 
3-тиоксоаналоги.  При  проведении  алкилирования 
полученных  соединений  установлено,  что  для 
тиоксопроизводных реакция проходит по атому серы, 
а для оксопроизводных – по атому азота в положении 
2. 
Материалы  и  методы  исследования.  Температуры 
плавления  (Т.пл.)  получены  на  приборе  фирмы 
“Buchi” модель В-520. Элементный анализ (С,  Н, Ν, S) 
проводили  на  приборе  Euro  EA-3000  фирмы 
EuroVector. 
Спектры 
1
Н-ЯМР синтезированных веществ записаны 
на  приборе  “Varian  WXR-400,  200”  (400,  200  MHz), 
“Varian Gemini-300” (300 MHz) и “Bruker DRX300” (300, 
75 MHz) в DMSO-D
6
 или DMSO + CCl
4
 (1:3), внутренний 
стандарт  –  ТМС.  Химические  сдвиги  приведены  в 
шкале δ (м.д.). 
Общая методика синтеза N
7
-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-
а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионов  2{1-6}.  К  раствору  0,06 
моль 
соответствующего 
N
1
-арил-3-
гидразинопиразин-2(1H)-она  1{1-6}  в  100  мл 
безводного  диметилформамида  добавляют  при 
перемешивании  16,2  г  (0,1  моль)  КДИ.  Раствор 
кипятят  при  150°C  в  течение  6  часов.  После 
охлаждения  реакционную  смесь  разбавляют  300  мл 
воды.  На  следующий  день  осадок,  который 
образовался,  отфильтровывают  и  кристаллизуют  из 
смеси  диметилформамид-i-пропанол  (1:1).  Выход 
полученных соединений 62–81%. 
Общая  методика  синтеза  N
7
-арил-3-тиоксо-2,3-
дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-8(7Н)-онов  3{1-
6}. К раствору  0,1 моль соответствующего  N
1
-арил-3-
гидразинопиразин-2(1H)-она  1{1-6}  в  100  мл 
безводного  диметилформамида  добавляют  при 
перемешивании 50 мл (0,35 моль) триэтиламина и 5 
мл  (0,2  моль)  сероуглерода.  Раствор  нагревают  при 
40°C  в  течение  2  часов,  затем  температуру 
поднимают  до  90–100°C  (до  закипания  раствора). 
Реакционную  смесь  кипятят  8  часов,  и,  после 
охлаждения до комнатной температуры, подкисляют 
30  мл  уксусной  кислоты  и  разбавляют  200  мл  воды. 
Осадок,  который  образовался,  отфильтровывают, 
промывают  водой  и  кристаллизуют  из  подходящего 
растворителя.  Выход  полученных  соединений  61–
85%. 
Общая 
методика 
синтеза 
N
2
-алкил-N
7
-арил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионов  4{1-
9}. К раствору 0,005 моль соответствующего N
7
-арил-
2Н,7Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3,8-диона  2{1-6} 
в  15  мл  диметилформамида  добавляют  при 

Вестник КазНМУ, №5 – 2014
 
www.kaznmu.kz
 
 
 
 
132 
 
 
 
перемешивании 2,5 г (0,025 моль) Na
2
CO
3 
и 0,005 моль 
соответствующего  реагента  для  алкилирования. 
Полученную смесь нагревают при 90°C и постоянном 
перемешивании  на  протяжении  2  часов.  После 
охлаждения  реакционную  смесь  разбавляют  75  мл 
воды. 
Осадок, 
который 
образовался, 
отфильтровывают, 
промывают 
водой 
и 
кристаллизуют 
из 
смеси 
диметилформамид-і-
пропанол  (1:1).  Выход  полученных  соединений  53–
87%. 
Общая методика синтеза 2-S-алкил-N
7
-арил-3-тиоксо-
[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-8(7H)-онов  5{1-10}.  К 
раствору  0,005  моль  соответвующего  N
7
-арил-3-
тиоксо-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-8(7H)-она  3{1-
6}  в  15  мл  диметилформамида  добавляют  при 
перемешивании  2,8  мл  (0,02  моль)  триэтиламина. 
Далее  добавляют  0,005  моль  соответствующего 
реагента  для  алкилирования.  Полученный  раствор 
выдерживают  при  90°C  в  течение  1  часа.  После 
охлаждения  реакционную  смесь  разбавляют  25  мл 
воды. 
Осадок, 
который 
образовался, 
отфильтровывают, 
промывают 
водой 
и 
кристаллизуют из подходящего растворителя. Выход 
полученных соединений 52–84%. 
Результаты  и  обсуждения.  В  качестве  исходных 
соединений 
для 
синтеза 
объектов 
работы 
предложено 
использовать 
N
1
-арил-3-
гидразинопиразин-2(1H)-оны 
1{1-6}, 
которые 
получали  на  основе  моноариламидов  моноэфиров 
оксаламовых кислот [9]. 
Синтез 
N
7
-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-
3,8(2Н,7Н)-дионов  2{1-6}  проводили  циклизацией 
исходных  гидразинов  1{1-6}  с  избытком  КДИ  в 
течение 
6 
часов 
в 
среде 
безводного 
диметилформамида  (Схема  1,  Таблица  1).  Данное 
взаимодействие происходит в более мягких условиях, 
по  сравнению  с  известными  реакциями  2-
гидразинодиазинов с альдегидами [1-8]. Образование 
циклической  системы  подтверждено  данными 
элементного  анализа  и  ЯМР-спектроскопии.  В 
спектрах 
1
Н-ЯМР  продуктов  реакции  исчезают 
сигналы 
протонов 
фрагмента 
гадразина, 
и 
появляется сигнал протона NH триазинового цикла в 
области 12.90-12.95 м.д. Сигналы протонов Н-5 и Н-6 
регистрируются в виде дублетов при 6.76-6.82 м.д.  и 
6.97-7.01 м.д. соответственно. 
Использование  в  качестве  циклизирующего  агента 
сероуглерода  в  присутствии  избытка  триэтиламина 
позволяет 
получить 
соответствующие 
3-
тиоксопроизводные.  В 
1
Н-ЯМР-спектрах  N
7
-арил-3-
тиоксо-2,3-дигидро-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-
8(7Н)-онов  3{1-6}  сигнал  протона  NH  группы 
наблюдается  в  более  слабых  полях  при  14.79-14.82 
м.д.,  что  свидетельствует  о  более  высокой 
кислотности группы NН. 
 
Схема 1 
 
 
Проведение реакции алкилирования соединений 2{1-
6}  та  3{1-6}  позволяет  значительно  расширить 
количество 
синтетически 
доступных 
веществ, 
представленных 
рядов 
для 
проведения 
скрининговых исследований.  
В  качестве  алкилирующих  агентов  нами  были 
использованы 
бензилхлориды 
и 
ариламиды 
хлоруксусной  кислоты,  как  наиболее  применяемые 
реагенты  для  введения  различных  заместителей  в 
структуру биологически активных веществ. 
Данную 
реакцию 
проводили 
в 
среде 
диметилформамида при соотношении реагентов 1:1 в 
присутствии  Na
2
CO
3
.  Установлено,  что  в  данных 
условиях 
с 
высокой 
степенью 
чистоты 
из 
реакционной  среды  выделяются  продукты  N-
алкилирования. 
В 
1
Н-ЯМР-спектрах 
конечных 
продуктов  4{1-9}  сигналы  протонов  метиленовой 

Вестник КазНМУ, №5 – 2014 
www.kaznmu.kz
 
 
 
 
133
 
 
 
 
группы  находятся  в  области  4.80-5.13  м.ч.,  что 
подтверждает направление реакции (Таблица 2). 
3-Тиоксопроизводные  в  реакцию  алкилирования 
вступают  в  тиолактимной  форме  [10-11]  и  образуют 
продукты  S-замещения  5{1-10}.  При  этом  сигнал 
протонов -CH
2
-группы наблюдается при при 4.11-4.45 
м.д.,  что  характерно  для  данного  направления 
замещения. 
Разработанные 
нами 
методики 
могут 
быть 
использованы  для  синтеза  значительных  массивов 
структур  с  целью  поиска  биологически  активных 
соединений. 
Выводы.  Разработаны  методики  синтеза  N
7
-арил-
[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионов  и  их 
3-тиоксоаналогов 
путем 
циклизации 
соответствующих 
N
1
-арил-3-гидразинопиразин-
2(1H)-онов  с  КДИ  и  сероуглеродом  соответственно. 
Проведены 
реакции 
алкилирования 
данных 
соединений, 
доказана 
региоселективность 
замещения. 
 
 
Таблица  1-  Синтезированные  производные
 
N
7
-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионов  и  их  3-
тиоксоаналогов 
 
Соединение 
R1, R2 
Мол. формула, 
М.м. 
N,%  
росч./эксп. 
Т пл. 
Выход, % 
2{1} 
R1 = Н
 
C
11
H
8
N
4
O
2
 
228.21 
24.55/ 
24.57 
> 300 
61 
2{2} 
R1 = 3,4-диМе 
 
C
13
H
12
N
4
O
2
 
256.27 
21.86/ 
21.89 
> 300 
79 
2{3} 
R1 = 4-ОМе 
C
12
H
10
N
4
O
3
 
258.24 
21.70/ 
21.68 
> 300 
76 
2{4} 
R1 = 4-OEt 
C
13
H
12
N
4
O
3
 
272.27 
20.58/ 
20.60 
> 300 
80 
2{5} 
R1 = 3-F 
C
11
H
7
FN
4
O
2
 
246.20 
22.76/ 
22.78 
> 300 
73 
2{6} 
R1 = 4-F 
C
11
H
7
FN
4
O
2
 
246.20 
22.76/ 
22.72 
> 300 
74 
3{1} 
R1 = H
 
C
11
H
8
N
4
OS 
244.28 
22.94/ 
22.96 
> 300 
61 
3{2} 
3,4-диМе 
C
13
H
12
N
4
OS 
272.33 
20.57/ 
20.54 
> 300 
76 
3{3} 
R1 = 4-ОMe 
C
12
H
10
N
4
O
2
S 
274.30 
20.43/ 
20.42 
> 300 
75 
3{4} 
R1 = 4-OEt 
C
13
H
12
N
4
O
2
S 
288.33 
19.43/ 
19.45 
> 300 
81 
3{5} 
R1 = 3-F 
C
11
H
7
FN
4
OS 
262.27 
21.36/ 
21.33 
> 300 
77 
3{6} 
R1 = 4-F 
C
11
H
7
FN
4
OS 
262.27 
21.36/ 
21.40 
> 300 
76 
4{1} 
R1 = H 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
18
H
13
ClN
4
O
2
 
352.78 
15.88/ 
15.91 
> 300 
55 
4{2} 
R1 = H 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
19
H
16
N
4
O
2
 
332.36 
16.86/ 
16.82 
> 300 
53 
4{3} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
20
H
18
N
4
O
3
 
362.39 
15.46/ 
15.43 
> 300 
64 
4{4} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
19
H
15
ClN
4
O
3
 
382.81 
14.64/ 
14.66 
> 300 
71 
4{5} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
19
H
15
FN
4
O
2 
350.36 
15.99/ 
15.95 
> 300 
62 
4{6} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
18
H
12
ClFN
4
O
2 
370.77 
15.11/ 
15.08 
> 300 
67 
4{7} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-ClPhNHCOCH
2
 
C
20
H
16
ClN
5
O
4
 
425.83 
16.45/ 
16.48 
> 300 
85 
4{8} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-MePhNHCOCH
2
 
C
20
H
16
FN
5
O
3
 
393.38 
17.80/ 
17.84 
> 300 
76 
4{9} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-ClPhNHCOCH
2
 
C
19
H
13
ClFN
5
O
3
 
413.80 
16.92/ 
16.91 
> 300 
78 
5{1} 
R1 = H 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
18
H
13
ClN
4
OS 
368.86 
15.19/ 
15.22 
> 300 
59 
5{2} 
R1 = H 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
19
H
16
N
4
OS 
348.43 
16.08/ 
16.08 
> 300 
52 
5{3} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
20
H
18
N
4
O
2
S 
378.48 
14.80/ 
14.77 
> 300 
62 

Вестник КазНМУ, №5 – 2014
 
www.kaznmu.kz
 
 
 
 
134 
 
 
 
5{4} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
19
H
15
ClN
4
O
2
S 
398.87 
14.05/ 
14.07 
> 300 
69 
5{5} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-MePhCH
2
 
C
19
H
15
FN
4
OS 
366.42 
15.29/ 
15.30 
> 300 
61 
5{6} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-ClPhCH
2
 
C
18
H
12
ClFN
4
OS 
386.84 
14.48/ 
14.46 
> 300 
67 
5{7} 
R1 = H 
R2 = 4-ClPhNHCOCH
2
 
C
19
H
14
ClN
5
O
2
S 
411.87 
17.00/ 
17.01 
> 300 
75 
5{8} 
R1 = H 
R2 = 2-CF
3
PhNHCOCH
2
 
C
20
H
14
F
3
N
5
O
2
S 
445.43 
15.72/ 
15.74 
> 300 
81 
5{9} 
R1 = 4-OMe 
R2 = 4-ClPhNHCOCH
2
 
C
20
H
16
ClN
5
O
3
S 
441.90 
15.85/ 
15.85 
> 300 
79 
5{10} 
R1 = 4-F 
R2 = 4-ClPhNHCOCH
2
 
C
19
H
13
ClFN
5
O
2
S 
429.86 
16.29/ 
16.25 
> 300 
77 
 
Таблица 2 - Спектральные характеристики производных
 
N
7
-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3,8(2Н,7Н)-дионов и 
их 3-тиоксоаналогов 
 
Соединение 
1
Н-ЯМР спектр 
2{1} 
6.81 (д, J = 4.8, 1H, H-5); 7.01 (д, J = 4.8. 1H, H-6); 7.35-7.57 (м, 5H, H-2’,3’,4’,5’,6’); 12.95 (с, 1H, NH) 

жүктеу/скачать 6,39 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: