Онкология. Журнал им. П. а герцена, 3, 2016
жүктеу/скачать 487,43 Kb. Pdf көрінісі
|
| дисКуссия
Герфанова Евгения Викторовна — аспирант; e-mail: evgeniyagerf@ gmal.com онкология. Журнал им. П.а. герцена, 3, 2016 81 всей жизни организма, уровень генной экспрессии постоянно меняется. Такая регуляция активности генов регулируется по- средством эпигенетических модификаций. Суть этих модифика- ций заключается в энзиматическом ковалентном присоедине- нии/диссоциации функциональных химических групп к опреде- ленным нуклеотидам ДНК, а также к аминокислотным остаткам белков-гистонов, входящих в состав хроматина. В результате этого подавляется или, наоборот, активируется экспрессия функ- ционально важных генов и, соответственно, уменьшается или увеличивается выработка кодируемых ими белков. Самыми из- вестными и наиболее изученными эпигенетическими модифика- циями являются метилирование ДНК и деацетилирование гисто- нов. Третий базовый механизм эпигенетической регуляции реа- лизуется посредством микроРНК — особого класса коротких (19-25 нуклеотидов) некодирующих одноцепочечных молекул РНК, которых сегодня известно около 2 тыс. Важно подчеркнуть, что эпигенетические модификации, называемые также «эпиму- тациями», в отличие от истинных генетических мутаций, не за- трагивают структуры ДНК и являются потенциально обратимы- ми. Особенно активно изучается роль эпигенетики в инициации и прогрессии злокачественных опухолей, что привело к форми- рованию отдельного самостоятельного научного направления — эпигенетики рака [4, 5]. К настоящему времени практически для всех видов злокаче- ственных новообразований известны характерные эпигенетиче- ские нарушения, возникающие уже на начальных этапах канце- рогенеза и имеющие причинное значение [4—6]. Таким образом, злокачественная прогрессия осуществляет- ся в результате появления опухолевых клонов, благодаря онко- генным мутациям и(или) эпигенетическим модификациям, за- фиксированным в стволовых клетках. В пользу «стволовой» модели канцерогенеза говорят резуль- таты, полученные во многих известных лабораториях мира. Пря- мое подтверждение концепции ОСК считается одним из самых замечательных успехов фундаментальной онкологии [7—12]. Термин «опухолевая стволовая клетка» подразумевает рако- вую клетку, которая имеет способность к самовозобновлению, дает начало другим онкогенным клеткам, а также подвергается дифференциации, давая начало фенотипически неоднородной (и неонкогенной) клеточной популяции, которая составляет остальную часть опухоли. Именно стволовая клетка способна обеспечить пролифера- цию, сохранить жизнеспособность в условиях мощных канцеро- цидных воздействий, обеспечить рост и развитие в зоне метаста- тической ниши, обладая системой стабильной внутриклеточной защиты [9, 10, 13—15]. Объяснение причин невысокой эффективности современ- ной стандартной терапии солидных опухолей можно найти, если проанализировать описанную более полувека назад математиче- скую модель канцерогенеза (M. Schwartz, 1961) (рис. 1). Согласно этой модели, среднее фактическое время удвоения объема опухо- ли составляет 90—140 дней. Таким образом, чтобы опухоль до- стигла размера 1 см 3 и ее масса составила 10 9 клеток (а именно такой объем опухоли в большинстве случаев диагностирует врач- онколог), должно произойти более 30 удвоений. Это означает, что основная часть «естественной истории роста» эпителиально- го злокачественного процесса протекает бессимптомно и в сред- нем формируется в течение 7—10 лет. При этом уже на клиниче- ски раннем этапе опухоль уже существует и функционирует как полноценный злокачественный процесс, т.е. онколог приступает к лечению опухоли, достигшей массы 10 9 —10 13 клеток, когда про- цесс фактически приобрел хроническое течение и устойчивый системный характер! Ведь известно, что сосудистая система опу- холи, обеспечивающая условия для развития метастатической болезни, начинает формироваться уже вокруг микроопухолей размером 10 3 клеток. Метастазирование — это процесс, который формируется и проходит через ряд сложных и последовательных этапов [16—18]. Учитывая затруднительный характер этого многоступенчатого процесса, не удивительно, что некоторые экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что метастазирова- ние является, по сути, неэффективным процессом. Лишь неболь- шая часть этих клеток (т.е. ~2%) может инициировать рост ми- крометастазов, и еще меньшее количество клеток (~0,02%) спо- Размер опухоли 0,0001 см 3 1 см 3 10 см 3 Начало Смерть Диагностический интервал Доклиническая фаза роста Число клеток 1 10 2 10 6 10 9 10 13 Начало ангиогенеза жүктеу/скачать 487,43 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|