Основы практики
Конформационные изменения и агрегация альфа-синуклеина
жүктеу/скачать 295,52 Kb.
|
Паркинсон
Конформационные изменения и агрегация альфа-синуклеинаАномально агрегированный альфа-синуклеин является основным компонентом телец Леви и нейритов Леви, которые являются характерными патологическими изменениями при болезни Паркинсона. Миссенс-мутации и размножения гена SNCA , кодирующего альфа-синуклеин, хотя и редки, но вызывают аутосомно-доминантную болезнь Паркинсона. Однако полногеномные исследования ассоциации также продемонстрировали связь между SNCA и спорадической болезнью Паркинсона. Дисфункция альфа-синуклеина, по-видимому, играет центральную роль в патогенезе болезни Паркинсона, и понимание ее связи с процессом заболевания открывает большие перспективы для разработки лечения. Альфа-синуклеин представляет собой белок, состоящий из 140 аминокислот, который разворачивается при нейтральном pH. Однако при связывании с мембранами или везикулами, содержащими кислые фосфолипиды, он приобретает альфа-спиральную структуру. В норме альфа-синуклеин обнаруживается в основном в пресинаптических окончаниях нейронов и может играть роль в сборке и функционировании белков SNARE (растворимый N-этилмалеимид-чувствительный фактор, активирующий белковый рецептор), которые участвуют в высвобождении нейротрансмиттеров. При определенных условиях альфа-синуклеин агрегирует в олигомеры, которые постепенно превращаются в богатые бета-листами фибриллярные структуры, которые образуют тельца Леви и нейриты при болезни Паркинсона. Большинство данных в настоящее время свидетельствуют о том, что именно промежуточные растворимые олигомеры токсичны для нейронов. Было предложено множество механизмов того, как аномально агрегированный альфа-синуклеин может оказывать нейротоксичность. [ 12 ] Одна из гипотез предполагает, что олигомерный альфа-синуклеин может способствовать образованию проницаемых для ионов пор на мембранах нейронов, что приводит к увеличению притока кальция. Аберрантное образование пор может также приводить к утечке нейромедиаторов из синаптических везикул в цитозоль. Кроме того, было продемонстрировано, что сверхэкспрессия альфа-синуклеина ухудшает активность митохондриального комплекса I, а олигомерный альфа-синуклеин может оказывать прямое воздействие на митохондриальные мембраны. Другие данные свидетельствуют о том, что олигомеризация альфа-синуклеина может вызывать разрушение цитоскелета, возможно, за счет воздействия на белок, стабилизирующий микротрубочки, тау. [ 13 ] Повышенные уровни альфа-синуклеина способствуют аномальной агрегации. уровни обычно регулируются балансом между синтезом и деградацией. Размножение SNCA приводит к увеличению синтеза альфа-синуклеина и может вызвать болезнь Паркинсона. Альфа-синуклеин, по-видимому, разлагается убиквитиновой протеасомной системой и аутофагически-лизосомным путем. Некоторые генетические мутации, связанные с болезнью Паркинсона, могут привести к снижению деградации альфа-синуклеина. Например, повышенный риск болезни Паркинсона у носителей мутаций GBA (гена бета-глюкоцереброзидазы), который кодирует лизосомальный фермент глюкоцереброзидазу, может быть обусловлен дисфункцией лизосом и последующим накоплением и олигомеризацией альфа-синуклеина. Как начинается процесс болезни Паркинсона, неизвестно. Однако, как только он инициируется, он может распространяться посредством прионоподобного процесса, при котором неправильно конформные белки вызывают неправильное матричное сворачивание других белковых молекул. При болезни Паркинсона патология синуклеина начинается в нижних отделах ствола мозга и обонятельной луковице, поднимается вверх по среднему мозгу и в конечном итоге поражает неокортекс. Один набор наблюдений в поддержку прионоподобного процесса основан на опыте трансплантации фетальных дофаминергических трансплантатов в полосатое тело пациентов с болезнью Паркинсона, поскольку в этих трансплантатах развиваются тельца Леви, что указывает на передачу заболевания от трансплантата-хозяина. [ 14 ] Предотвращение распространения аномальной агрегации альфа-синуклеина может быть ключом к замедлению или остановке прогрессирования болезни Паркинсона. жүктеу/скачать 295,52 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|