Нейромедиаторы и нейропептиды — биомаркеры метаболических нарушений при ожирении
жүктеу/скачать 309,4 Kb. Pdf көрінісі
|
ProblemyEndokrinologii 2018 04 258
| Панкреатический полипептид
Панкреатический полипептид (РР) секретирует- ся островковыми клетками поджелудочной железы под контролем блуждающего нерва. Значение РР как маркера метаболических нарушений изучалось у 104 лиц с Ож и избыточной массой тела. Уровень цирку- лирующего РР положительно коррелировал с разме- рами висцерального жирового депо и внутрипеченоч- ного, но не подкожного жира. Содержание РР нато- щак (с учетом возраста и пола пациентов) позволяло предсказывать размеры висцерального жира. Для пе- ченочного жира получена аналогичная формула, до- полнительно учитывающая индекс массы тела, отно- шение окружностей талии и бедер, инсулинорези- стентность и сывороточный уровень триглицеридов, общего холестерина и АЛТ. Повышенный уровень РР натощак коррелировали с активностью АЛТ, концен- трацией ТГ, холестерина и ЛПНП, а также артериаль- ным давлением. РР рассматривается как информатив- ный биомаркер накопления жира в брюшной полости и печени и развития сердечно-сосудистой патологии, хотя механизм его участия в этих процессах недоста- точно ясен [60]. Грелин Грелин, открытый в 1999 г., представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, который образуется в результате многостадийного посттрансляционного созревания продукта экспрес- сии гена Ghrl и ацилирования октановой кислотой по остатку Ser-3. Грелин синтезируется энтероэндо- кринными клетками слизистой оболочки желудка и проникает через ГЭБ, влияя на свои рецепторы в го- ловном мозге. Обсуждается также возможность об- разования грелина в ГТ [61]. Помимо первой установленной для него функ- ции секретагога гормона роста, грелин стимулирует аппетит, накопление липидов и моторику желудка, а также модулирует иммунитет, воспаление, стресс, тре- вожность, вкусовые ощущения и пищевое удовлетво- рение. Он принимает участие и в регуляции метабо- лизма глюкозы и термогенеза. Рецептор грелина экс- прессирован главным образом в головном мозге, но также и в поджелудочной железе, почках, надпочеч- никах, селезенке [62]. В мозге грызунов экспрессия гена, кодирующего рецептор грелина ( GHSR ), наи- более велика в нейронах ДЯ, где экспрессируются также NPY и AgRP , но отмечается и в «центрах удо- вольствия», таких как черное вещество и вентраль- ная область покрышки [63]. Связывание GHSR с ли- гандом активирует G-белок субтипа Gaq/11, запуска- ющего внутриклеточный каскад с высвобождением кальция из эндоплазматического ретикулума. Поми- мо этого, активация GHSR запускает сигнальные ме- DOI: http://dx.doi.org/10.14341/probl9466 REVIEW ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ 2018. — Т. 64 — №4. — С. 258—269 265 ханизмы, опосредуемые фосфорилированием ERK1/2, Akt и PI-3-киназой. В NPY/AgRP-позитив ных ней- ронах грелин повышает уровень внутриклеточного сенсора энергии AMPK [64], который переключает метаболические пути с потребления АТФ на ее гене- рацию, включая поглощение глюкозы и окисление жирных кислот. Грелин также активирует синтез раз- общающего белка митохондрий (UCP2), который в данном случае выполняет функцию защиты нейро- нов от свободнорадикального повреждения. В отли- чие от NPY/AgRP-клеток, на POMC-позитивных нейронах рецептор грелина отсутствует. Еще одной функцией грелина является активация деацетилазы Sirt1, повышающей уровни AMPK посредством p53 [65]. В этих сигнальных каскадах активируются не- которые транскрипционные факторы, включая Bsx, FoxO1 и pCREB. На уровень GHSR в нейронах ДЯ влияют голо- дание, алиментарное Ож и введение 17β-эстрадиола (E 2 ). У самцов крыс экспрессии гена Ghsr в NPY- позитивных нейронах ДЯ повышается при голода- нии и снижается при алиментарном Ож. У самок крыс введение E 2 повышало экспрессию Ghsr [66]. Экспрессирующие рецепторы грелина нейроны вентрального гиппокампа (vHP) играют важную роль в регуляции «высших» уровней пищевого поведения, связанных с удовольствием от процесса питания. Ядра латерального ГТ при этом осуществляют тор- можение грелин-опосредованной гиперфагии, при- чем грелинергические нейроны vHP прямо связаны с нейронами этих ядер, экспрессирующими ОХ. Ак- тивация нисходящих рецепторов ОХ требуется для индукции вызванной грелином гиперфагии. Это ука- зывает на наличие связи грелин-ОХ в «гедонистиче- ской» физиологической регуляции аппетита, напря- мую не связанной с состоянием метаболизируемой энергии [3]. Лептин У млекопитающих лептин синтезируется жиро- вой тканью и циркулирует в крови. ГЭБ проницаем для лептина, и последний взаимодействует со своим рецептором в ГТ [5]. По мере накопления жировых запасов уровень циркулирующего лептина повыша- ется, и он в большем количестве проникает в ГТ, сти- мулируя POMC-нейроны и ингибируя активность NPY/AgRP-клеток [67]. В результате этих эффектов у млекопитающих реализуется анорексигенное, ка- таболическое, липолитическое и гипогликемическое действие лептина, благодаря которому формируется механизм отрицательной обратной связи. При Ож действие лептина нарушается вследствие ослабления его нормального переноса через ГЭБ или связывания с циркулирующей в крови формой его рецептора [68]. Действие лептина в нейронах ГТ, экспрессиру- щих его рецептор, опосредуется сигнальной систе- мой SOCS3, что было показано на мышах с совме- щенным нокаутом генов SOCS3 и LepR [69]. При го- лодании у этих животных делеция SOCS3 понижала экспрессию NPY, AgRP, ОХ и меланин-концентри- рующего гормона. Оценка роли соответствующих ме- ханизмов у человека внесла коррективы в представ- ление о действии лептина. Уровень лептина в СМЖ был в 83 раза выше, чем в плазме крови, и сильно коррелировал с ИМТ, жировыми запасами и уров- нем инсулина [70]. Содержание прогормона POMC (преобладающей формы MSH-родственных пепти- дов в СМЖ у людей) у здоровых лиц значительно выше, чем у больных с Ож, и отрицательно коррели- рует с уровнями лептина в СМЖ и плазме, концен- трацией инсулина, жировыми запасами и ИМТ. Уро- вень AgRP в СМЖ не зависел от ИМТ, но содержа- ние AgRP в крови у лиц с нормальной массой тела были выше и отрицательно коррелировали с ИМТ, жировыми запасами, концентрацией лептина и ин- сулина, а также с показателем инсулинорезистент- ности. В клинике при определении уровней цирку- лирующих биомаркеров нарушений липидного и энергентического обмена следует учитывать разли- чия в проницаемости ГЭБ у страдающих Ож и здоро- вых лиц. жүктеу/скачать 309,4 Kb. Достарыңызбен бөлісу:
|