«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»

 
93 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА КОМПЛЕКСООБРАЗОВАНИЯ  
ОКСИМА ПИНОСТРОБИНА С ИОНАМИ МЕДИ (II)  
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ 
 
О.П.Лойко, А.И.Халитова, А.А.Машенцева, Б.И.Тулеуов, Т.С.Сейтембетов, 
С.М.Адекенов
 
 
Карагандинский государственный университет им. акад. Е.А.Букетова 
Евразийский национальный университет им. Л.Н.Гумилева 
Международный Научно-производственный Холдинг «Фитохимия» 
 
В  настоящее  время  огромное  количество  исследований  во  всем  мире  ведется  с 
целью  поиска  лекарств  против  таких  болезней,  как  СПИД,  диабет,  рак  и  сердечно-
сосудистых  заболеваний.  Как  известно,  многие  ионы  металлов,  таких,  как  медь (II), 
железо (III), платина (II) являются биологически активными веществами по отношению 
к  раковым  клеткам [1].Кроме  того,  аналогичные  свойства  проявляют  также  хромоны, 
флавоноиды  и  кумарины.  Поэтому  большое  внимание  на  сегодняшний  день  уделяют 
исследованию  биологических  свойств  комплексов  этих  металлов  с  данной  группой 
лигандов [2-3].  
Флавоноиды  являются  представителями  класса  фенольных  соединений,  которые 
присутствуют  в  растениях,  обладающих  широким  спектром  биологических 
активностей [4]. В  их  структуру  (рис.1)  входят  два  ароматических  кольца 
(обозначенных  как  А  и  В),  соединенных  между  собой  через  цепь  трех  углеродов, 
формирующих кислородный гетероцикл (кольцо С) [5]. 
 
Рисунок 1. Общая структура флавона 
 
В  последнее  время  данный  класс  соединений  привлекает  к  себе  пристальное 
внимание  с  целью  получения  новых  биологически  активных  веществ,  обладающих 
антиоксидантными, 
противовоспалительными, 
противомикробными 
и 
противораковыми  свойствами [6]. Вместе  с  тем,  на  сегодняшний  день  единичны 
примеры  применения  индивидуальных  флавоноидов  (рутин  и  кверцетин)  и  их 
производных  в  медицинской  практике  несмотря  на  их  широкое  разнообразие, 
возобновляемость источников их получения и относительную доступность [7]. 
Известно,  что  флавоноиды  являются  хорошими  комплексообразователями [8]. 
Процесс  хелатирования  ионов  металла  обычно  рассматривается,  как  причина 
изменения  антиоксидантных  свойств  и  других  биологических  активностей 
флавоноидов. Различные исследования показывают, что при введении ионов металлов 
в  структуру  флавоноида  его  антикосидантная  активность  увеличивается [9-10]. 
Установлено, что ионы переходных металлов играют значимую роль в инициировании 
свободно-радикальных процессов [11]. 
Медь  является  жизненно  важным  элементом,  который  входит  в  состав  многих 
витаминов,  гормонов,  ферментов,  дыхательных  пигментов,  участвует  в  процессах 
обмена  веществ,  в  тканевом  дыхании  и  т.д.  Медь-содержащие  соединения  (сульфат 
меди,  смесь Bordeaux) широко  используются  для  контроля  патогенных  грибов  и 

 
94 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
бактерий в сельском хозяйстве [12]. Однако повышенное содержание соединений меди 
в  организме  весьма  токсично  для  человека.  Так,  авторы [13] предположили,  что 
хелатирование  природными  соединениями  избытка  меди  в  организме  позволяет 
значительно снизить ее токсичность, не лишая при этом ионы меди полезных качеств. 
С  целью  поиска  высоко  биологически  активного  соединения  среди 
метоксифлавононов  было  проведено  оксимирование  пиностробина (5-гидрокси-7-
метоксифлавонона) [14]. Исследование биологической активности нового соединения − 
оксима 
пиностробина 
(I) 
− 
выявило 
его 
высокую 
антиоксидантную, 
ангиопротекторную  и  иммуномодулирующую  активности.  Кроме  того,  проведенные 
исследования реакции комплексообразования в системе оксим пиностробина – железо 
(III) – вода – этанол  позволили  обнаружить  хелатирующую  активность  данного 
соединения  по  отношению  к  железу.  Так,  было  показано,  что  железо (III) образует  с 
указанным реагентом комплексное соединение с соотношением металл : лиганд, равное 
1:2.  Причем,  как  оказалось,  полученный  комплекс  обладает  более  высокой 
антиоксидантной  активностью,  чем  исходное  соединение,  что  было  подтверждено 
теоретическими расчетами [15-16].  
В 
данной 
работе 
представлены 
результаты 
изучения 
процесса 
комплексообразования  в  системе  оксим  пиностробина – медь (II) – вода – этанол 
спектрофотометрическим методом.  
Как показали проведенные исследования, ионы меди (II) образуют с (I) в водно-
этанольной среде комплексные соединения зеленого цвета. На рисунке 2 представлены 
электронные  спектры  поглощения  исходного  этанольного  раствора  оксима 
пиностробина  (1)  и  продукта  его  взаимодействия  с  ионами  меди (II) (2),  снятые 
относительно  растворителя  в  интервале  длин  волн 300 − 800 нм.  Как  следует  из 
рисунка, в спектре поглощения комплексного соединения проявляются два максимума: 
при 360 нм  (ε=355,4±0,1)  и 610 нм  (ε=167,8±0,1).  В  спектре  органического  реагента 
наблюдается  только  один  максимум  поглощения  при 325 нм  (ε=53,04±0,03).  Таким 
образом,  спектры  поглощения  исходного  вещества  и  продукта  реакции  имеют 
различный  характер,  что  свидетельствует  об  образовании  в  исследуемой  системе 
нового соединения. 
 
 
Рисунок 2. Электронные спектры поглощения оксима пиностробина (1), его комплекса 
медью (II) (2) 
 
Следующим  этапом  наших  исследований  было  изучение  влияния  некоторых 
факторов на образование и поведение нового комплекса в системе оксим пиностробина 
– медь (II) – вода – этанол. 

 
95 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
Изменение  оптической  плотности  во  времени.
  В  результате  предварительных 
опытов было установлено, что оптическая плотность растворов комплекса меняется со 
временем. Как видно из рисунка 3, величина А резко уменьшается в течение первых 5 
минут, а затем остается постоянной. Дальнейшие исследования проводили через 5 мин 
после приготовления растворов. 
 
Рисунок 3. Зависимость оптической плотности комплекса меди (II) с оксимом 
пиностробина от времени 
 
Зависимость  оптической  плотности  от  содержания  спирта. 
Одним  из 
характерных  свойств  оксима  пиностробина  является  его  нерастворимость  в  воде, 
поэтому данный флавоноид растворяли в этиловом спирте. Что касается комплексных 
соединений  (I)  с  ионами  меди (II), то  они  также  ограниченно  растворимы  в  воде, 
поэтому в дальнейшем изучали их водно-этанольные растворы. Было показано, что при 
содержании спирта менее 75% об. оба данных соединения выпадают в осадок.  
Как следует из рисунка 4, с увеличением концентрации этилового спирта до 85 % 
об.  поглощение  раствора  возрастает,  а  затем  уменьшается.  Следовательно,  при  таком 
содержании  этанола  в  растворе  достигается  наибольшая  полнота  образования 
комлпекса.  Дальнейшие  исследования  проводили  при  оптимальном  содержании 
этанола 85 % об.  Растворимость  комплекса  при  этом  составила 1,25·10
-3
  моль/л,  или 
0,17 г/л. 
 
 
Рисунок  4. Зависимость оптической плотности раствора комплекса меди (II) с оксимом 
пиностробина от содержания растворителя 
 
Таким  образом,  в  результате  проведенных  исследований  было  выявлено,  что 
оксим  пиностробина  образувет  комплексное  соединения  с  ионами  меди (II) в  водно-

 
96 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
этанольной  среде.  Как  показали  проведенные  эксперименты,  оптическая  плотность 
растворов комплекса изменяется во времени и в зависимости от объемного содержания 
растворителя  в  исследуемой  системе.  Было  показано,  что  при  введении  ионов  меди  в 
структуру оксима пиностробина его растворимость в воде увеличивается.  
 
Литература 
1.  P.Nijveidt, E.Nood, D.E.C. Hoorn, P.G.Boelens, K.Norren, P.A.M. Leeuwen, 
Am.J.Clin.Nutr. 74 (2000) 418 
2.  B.Kosmider, R.Osiecka, Drug Dev. Res. 63 (2004) 200 
3.  E.Zyner, J.Ochocki, Acta Polon. Pharm. – Drug Res. 56 (1999) 159 
4.  E.Middleton, C.Kandaswami, Biochem. Pharmacol. 43 (1992) 1167 
5.  L.Mira, M.T.Fernandez, M.Santos, G.Caroco, R.Rocha, G.Justino, Free Radical Biol. 
Med. 36 (2002) 1199 
6.  E.Budzisz, U.Krajewska, M.Rozalski, Pol. J. Pharmacol 56 (2004) 473 
7.  M.C. Foti, S.K.Sharma, G.Shakya, Indo-Italian CSIR-CNR Project 2005 
8.  E.Budzisz, M.Malecka, I.P.Lorenz, P.Mayer, Inorg. Chem. 45 (2006) 9688 
9.  M.Miernicka, A.Szulawska, J. Inorg. Biochem. 102 (2008) 157 
10. E.Budzisz, B.K.Keppler, Eur. J. Inorg. Chem. 22 (2004) 4412 
11. A. Bravo, Tran. Metal Chem. 26 (2001) 20  
12. J.G. Horsfall, Principles of Fungicidal Action. Chronica Botanica Co., Waltham. (1956) 
141  
13. S.B. Bukhari, Sh. Memona, M.M. Tahir, Spectrochimica Acta Part A. 71 (2009) 1901 
14. И.Р.  Кулмагамбетов,  Л.Е.  Муравлева,  В.В.  Койков,  К.С.  Аманова,  Б.И.  Тулеуов, 
Э.К. Донбаева, Изв. НАН РК. Сер. Биол. и мед. 2 (2006) 40 
15. О.П.Лойко,  А.И.Халитова,  Б.И.Тулеуов,  С.М.Адекенов,  Э.К.Донбаева,  Изв.  НАН 
РК, Серия химическая, 3 (2009) 32 
16. А.А.  Машенцева,  О.П.  Лойко,  Б.И.  Тулеуов,  Т.С.  Сейтембетов,  А.И.  Халитова, 
Материалы докладов VII межд. симп. по фенольн.соедин. Москва. (2009) 168 
  
 
 
ИЗУЧЕНИЕ АНТИКОСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСА  
ОКСИМА ПИНОСТРОБИНА С ИОНАМИ МЕДИ (II)  
 
А.А.Машенцева, О.П.Лойко, А.И.Халитова, Б.И.Тулеуов, Т.С.Сейтембетов 
 
Евразийский национальный университет им. Л.Н.Гумилева  
Карагандинский государственный университет им. академика Е.А.Букетова  
Международный Научно-производственный Холдинг «Фитохимия»  
 
В  последнее  время  все  больше  и  больше  исследований  направлены  на  изучение 
взаимосвязи  «структура – биологическая  активность».  Целью  данных  исследований 
является  поиск  новых  биологически  активных  соединений,  которые  могли  бы 
использоваться  при  лечении  таких  заболеваний  как  рак,  диабет,  сердечно-сосудистые 
заболевания, болезнь Паркинсона и др. [1-3].  
Вторичные  метаболиты  природного  происхождения - флавоноиды,  терпеноиды, 
стероиды  и  др.  уже  много  лет  используются  в  качестве  лекарственных  препаратов. 
Флавоноиды,  как  одни  из  представителей  данного  класса  соединений,  обладают 
широким  спектром  биологической  активности [4]. Они  являются  природными 
антикосидантами [5]. Также флавоноиды обладают способностью связывать в хелатные 
комплексы  ионы  металлов,  в  результате  чего  полученные  соединения  могут 
ингибировать  свободнорадикальные  процессы [6]. Проведенные  исследования 

 
97 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
показывают, что биологическая активность комплексов флавоноидов увеличивается по 
сравнению с исходными лигандами [7-8]. Однако такое поведение комплексов еще не 
полностью изучено.  
В  данной  работе  приведены  исследования  антиоксидантной  активности 
комплекса оксима пиностробина (1) с ионами меди (II). Результаты изучения процесса 
комплексообразования  в  системе  оксим  пиностробина – медь – вода – этанол  были 
приведены  в  предыдущей  работе [9]. Как  показали  исследования  (1)  образует 
окрашенное  в  зеленый  цвет  комплексное  соединение  с  ионами  меди (II) при 
содержании 85% спирта    в  системе.  Было  доказано,  что  время  и  объем  растворителя 
влияют  на  процесс  комплексообразования.  Так  полное  образование  комплекса 
происходит  по  истечению 5 минут  после  приготовления  раствора.  Также  полное 
насыщение молекулы оксима пиностробина ионами меди происходит при 85% этаноле. 
При  данном  содержании  спирта  растворимость  полученного  соединения  составляет 
1,25×10
-3
 моль/л, или 0,17 г/л. 
Соотношение между металлом и лигандом было определено методом насыщения. 
Было  выявлено,  что  комплекс  образуется  при  соотношении  метал : лиганд = 1:2, что 
вполне  согласуется  с  данными  масспектрометрии:  молярная  масса  комплекса  (1)  с 
медью – 924,38 г/моль. Предполагаемая структура представлена на рисунке 1. 
 
Рис 1. Предполагаемая структура взаимодействия оксима пиностробина с ионами Cu
2+
 
 
Антирадикальная  активность  (АРА)  полученного  соединения  была  изучена  по 
отношению  к DPPH (1,1-дифенил-2-пикрилгидразил)  радикалу  и ABTS
•+
 (2,2’-
азинобис-(3-этилтиазолин-6-сульфонат) катион радикалу).  
Изменение  окраски  спиртового  раствора DPPH радикала  от  насыщенно-
фиолетовой  до  бледно-желтой  обусловлено  образованием  стабильной  формы  за  счет 
протонирования  радикальной  формы  активным  антиоксидантом.  В  качестве 
стандартного  соединения  был  использован  ВНА  (бутилированный  гидроксианизол), 
широко используемый в промышленности как антиоксидант-стандарт (рис.2).   
 
Рисунок 2. Изменение АРА комплекса оксима пиностробина с ионами меди по 
отношению к исходному флавоноиду и ВНА 

 
98 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
 
 На  рисунке 2 приведены  данные  АРА  для  концентрации 0,5 мг/мл  для 
исследуемого  комплекса,  исходного  лиганда  и  вещества – стандарта.  Комплекс  (1)  с 
ионами меди показал минимальную активность по отношению к изучаемому радикалу. 
Произведен  расчет  значений  эффективного  коэффициента  ингибирования IC
50
, 
который  показывает,  какое  количество  соединения  необходимо  для  ингибирования 
половины активных форм кислорода в реакционной системе (таблица 1).  
 
Таблица 1 - Коэффициент IC
50
 исследуемых растворов 
Соединение DPPH 
ABTS 
Оксим пиностробина 2,99 
4,19 
Комплекс оксима пиностробина с 
ионами меди (II) 
26,61 110,2 
BHA 0,315 
0,039 
 
Как  видно  из  представленных  данных,  комплекс  (1)с  медью  по  сравнению  с 
исходным  лигандом  обладает  большим  значением  эффективного  коэффициента 
ингибирования  свободных  радикалов.  Наименьшее  значение  данного  параметра 
указывает на наиболее высокую АРА. Таким образом, введение ионов меди в систему 
(1) 
– вода – этанол понижает АРА флавоноида. 
Было проведено исследование влияния экзогенного антиоксиданта (концентрация 
0,5 мг/мл) на процесс ингибирования ABTS катион радикала во времени (рисунок 3). 
 
Рисунок 3. Динамика ингибирования ABTS катион радикала во времени  
 
Представленные  на  рисунке 3 кривые  указывают,  что  для    вещества-стандарта 
BHA резкое уменьшение оптической плотности реакционной среды, и, следовательно, 
уменьшение  активной  формы  радикала,  наступает  в  течение 2 минут  и  далее  носит 
линейный характер. Однако в случае оксима пиностробина и его комплекса с ионами 
меди  оптическая  плотность  незначительно  уменьшается  в  течение 7 минут,  при  этом 
значительная часть радикала остается в реакционной среде. 
Таким  образом,  в  результате  проведенных  исследований  было  показано,  что 
хелатирование  ионов  меди  оксимом  пиностробина  приводит  к  понижению  АРА 
исходного лиганда.  
 
Литература 
1.  J.D.Adams Jr., I.N. Odunze, Free Radic. Biol. Med. 10 (1991) 161 
2.  Pawan K.Singal, Neelam Khaper, Vince Palace, Dinender Kumar, Cardiovasc. Res. 40 
(1998) 426 
3.  C.F. Babbs, Free Radic. Biol. Med. 8 (1990) 191 

 
99 
«Инновационное развитие и востребованность науки в современном Казахстане»
4.  R.F. de Souza, W.F. De Giovani,  Spectrochim. Acta A 61 (2005) 1985 
5.  M.Leopoldini, T.Marino, N.Russo, M.Toscano, J.Phys. Chem. A 108 (2004) 4916 
6.  Q.K.Panhwar, S.Memon, M.I.Bhanger, J.Mol.Structure 967 (2010) 47 
7.  M. Leopoldini, N.Russo, J.Agric. Food Chem. 54 (2006) 6343 
8.  F.V. De Souza Rubens, F.De Giovani Wagner, Redox rep. 9 (2004) 97 
9.  O.Loiko, A.Khalitova, A.Mashentseva, B.I.Tuleuov, 2
nd
 International Conference on 
Metal Organic Frameworks and Open Frameork Compounds, September 5-8, 2010, 
Marseille, France, P.89 
 
 
 
 
МЕТОДЫ ЦИКЛИЗАЦИИ 4-АРИЛЗАМЕЩЕННЫХ 3,4-ДИГИДРО-
ПИРИМИДИН-(1Н)-2-ТИОНОВ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 
ПОЛУЧЕННЫХ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ 
 
И.В. Кулаков, А.Е. Аринова, О.А. Нуркенов 
 
Институт органического синтеза и углехимии  
 
В  настоящее  время  в  Республике  Казахстан  довольно  остро  стоит  проблема 
создания  рынка  собственной  фармацевтической  продукции,  способной  обеспечить 
население  Республики  новыми  экологически  безопасными  и  эффективными 
лекарственными  средствами.  В  основном,  на  сегодняшний  период,  фармацевтический 
рынок  представлен  импортными  лекарственными  препаратами,  что  приводит  к  их 
значительному удорожанию и к прямой зависимости от поставок из стран-экспортеров. 
Немаловажную  роль  в  этом  плане  занимает  синтез  высокоэффективных 
антибактериальных  препаратов,  что  связано  с  увеличением  общего  роста 
заболеваемости вирусными инфекциями.  
В  последнее  время  в  научной,  чаще  зарубежной,  литературе  значительно 
увеличивается  число  публикаций  по  химии 4-арил-3,4-дигидропиримидин-2-онов  и 4-
арил-3,4-дигидропиримидин-2-тионов,  получаемых  трехкомпонентной  конденсацией 
по реакции Биджинелли, что связано не только с их препаративной доступностью, но и 
с  проявлением  ими  широкого  спектра  фармакологической  активности – 
анальгетической,  антибактериальной,  антигипертензивной  и  др. [1-3]. Внимание 
многих  ученых-химиков  привлекает  также  наличие,  например,  в 4-арил3,4-
дигидропиримидин-2-тионах,  нескольких  реакционных  нуклеофильных  центров, 
позволяющих проводить разнообразные моно- и диалкилирование, ацилирование [4-6], 
проводить на их основе весьма перспективные реакции циклизации.  
Так, в работе [7] нами приведен удобный метод циклизации 4-арил-замещенных 
3,4-дигидропиримидин-(1Н)-2-тионов  в  производные 3,5-дигидро-2H-тиазоло[3,2-a]-
пиримидинов, заключающийся в кипячении толуольных растворов 4-арилзамещенных 
3,4-дигидропиримидин(1Н)-2-тионов (1-6) с  небольшим  избытком  метилового  эфира 
хлоруксусной кислоты в присутствии триэтиламина.  
R
1

жүктеу/скачать 5,59 Mb.

Достарыңызбен бөлісу: