Паклитаксел был выделен из коры коротколистного тиса Taxusbrevifolia. Препарат нарушает митоз, но, в отличие от алкалоидов розового барвинка и колхицина, он не ингибирует, а стимулирует сборку микротрубочек. Это основной препарат для полихимиотерапии устойчивых к цисплатину опухолей — рака яичников, молочной железы, легкого, пищевода, мочевого пузыря, а также опухолей головы и шеи. Дозы, способы введения и сочетания паклитаксела с другими препаратами продолжают изучаться Структурно-функциональная зависимость. Паклитаксел — дитерпеноидное соединение, которое включает таксановое ядро и боковую цепь у атома С-13, необходимую для противоопухолевого действия. Путем модификации этой цепи был получен более активный препарат — доцетаксел, эффективный при раке молочной железы и яичников. Изначально паклитаксел выделяли из коры тиса, но сейчас его получают в больших количествах полусинтетическим путем — из 10-дезацетил баккатина, содержащегося в листьях тиса. Осуществлен и полный синтез паклитаксела. Паклитаксел гидрофобен и поэтому вводится с растворителем, содержащим 50% этилового спирта и 50% полиоксиэтилированного касторового масла (кремофор EL). Последнее часто вызывает аллергические реакции, поэтому перед введением паклитаксела назначают Н,- и Н2-блокаторы и глюкокортикоиды
Механизм действия
Внимание к паклитакселу привлекла его способность вызывать сборку микротрубочек при низкой температуре и в отсутствие ГТФ. Препарат связывается с Р-тубулином и препятствует разборке микро-трубочек, из-за чего в клетке накапливаются пучки микротрубочек и их конгломераты причудливой формы, а клеточный цикл останавливается в митозе. Цитотоксичность паклитаксела зависит от его концентрации и продолжительности действия. Его эффект уменьшают препараты, блокирующие клеточный цикл в периоде S и препятствующие началу митоза. Идет поиск оптимальных сочетаний паклитаксела с другими противоопухолевыми препаратами, включая доксорубицин и цисплатин. Отмечено, что введение паклитаксела после цисплатина замедляет элиминацию паклитаксела и усиливает токсичность по сравнению с обратной последовательностью введения.
Показано, что устойчивость к паклитакселу некоторых линий опухолевых клеток связана с усилением экспрессии гена ABCBI, кодирующего Р-гликопротеид, и с мутациями гена Р-тубулина. Клиническое значение этих находок не ясно. Паклитаксел вызывает апоптоз, но его активность в отношении экспериментальных опухолей не требует присутствия нормального белка р53. Фармакокинетика. Паклитаксел вводят путем в/в инфузии продолжительностью 3 или 24 ч с интервалами в 3 нед или путем в/в инфузии продолжительностью 1 ч еженедельно.
Применение. Паклитаксел назначают при метастазирую-щем раке яичников и молочной железы, он также высокоактивен в составе индукционной и адъювантной полихимиотерапии рака молочной железы (McGuire et al., 1996; Seidman, 1998). В зависимости от схемы и предыдущего лечения химиотерапия второй линии, включающая паклитаксел, вызывает ремиссию у 20—30% больных. Кроме того, паклитаксел эффективен при раке легкого, пищевода, мочевого пузыря и опухолях головы и шеи (Redman et al., 1998).
Побочные эффекты. Основное значение имеет угнетение кроветворения: нейтропения обычно возникает через 8— 11 сут и проходит в течение 3-й недели после введения препарата. На фоне препаратов Г-КСФ хорошо переносятся дозы до 250 мг/м2 (в виде инфузии в течение 24 ч); в таких случаях на первый план выходит нейротоксичность (Kohn et al., 1994). Высокие дозы могут вызвать тяжелую сенсорную полинейропатию по типу «носков» и «перчаток», особенно при диабетической или алкогольной нейропатии в анамнезе. На протяжении нескольких суток после введения препарата часто наблюдается миалгия. Инфузии в течение 72 и 96 ч и еженедельное введение вызывают выраженный стоматит.
Менее длительные инфузии паклитаксела (в течение 1—6 ч) раньше часто приводили к аллергическим реакциям, но назначение дексаметазона, дифенгидрамина и Н2-блокаторов резко снижает их риск. Если инфузия продолжается 96 ч, то премедикация не требуется. Если инфузия продолжается 3 или 24 ч, то нередко возникает бессимптомная брадикардия, иногда отмечаются пароксизмы бессимптомной желудочковой тахикардии, проходящие без лечения.
